ARV et risque cardiovasculaire

Lors de la publication in extenso des résultats de cette étude dans la revue britannique médicale The Lancet, le groupe pharmaceutique Glaxo-SmithKline (GSK), promoteur de l’abacavir, en avait profité pour réagir sous forme de lettre en publiant un démenti s’appuyant sur la revue de tous les essais cliniques qu’il avait menés. Cette année, nous disposons des résultats de six études distinctes, y compris celles de DAD et de GSK, pour nous faire une idée. Le message est-il clair pour autant ? Quatre des six études concluent à un risque accru d’infarctus du myocarde lors de l’utilisation de ce produit. Revue de détails …

Dans le numéro 51 de Protocoles de mai 2008, nous avions rapporté le début de la controverse et donné quelques pistes de réflexion pour comprendre pourquoi des conclusions opposées peuvent être rapportées lors d’analyses s’intéressant à la même thématique – entre autres des groupes comparés différents et des méthodologies distinctes, plus le fait que les analyses sont effectuées sur la base de suivis observationnels ou d’essais cliniques qui n’avaient pas pour but initial de répondre à la question qui nous préoccupe : l’abacavir est-il responsable d’une augmentation du risque de survenue d’infarctus du myocarde ? Les études DAD et les essais cliniques de GSK montrent ou infirment l’existence d’un lien, respectivement. Que disent les nouvelles études rapportées à la CROI ?

Peter Reiss du centre médical académique de l’université d’Amsterdam et investigateur de l’étude DAD avait accepté l’invitation par les organisateurs/trices de faire une revue des résultats déjà publiés et ceux des différentes analyses présentées à cette 16ème CROI.

Suite des résultats de DAD

Peter Reiss rappelle ce qui a été trouvé avec DAD : l’usage récent (actuel ou au cours des six derniers mois), mais non pas l’usage cumulatif ou par le passé, de l’abacavir est associé à un risque accru de faire un infarctus du myocarde. Il avait été suggéré que cette observation pourrait être biaisée par le fait que les personnes présentant des risques cardiovasculaires aient été mises préférentiellement sous abacavir pour éviter les complications métaboliques dues à d’autres antirétroviraux et ainsi limiter les risques au niveau cardiovasculaire. Cette explication ne semble pas probable dans la mesure où le risque ne disparaît pas si l’on tient compte de ces risques préexistants et où il disparaît si la prise d’abacavir est suspendue. De plus, ceci est infirmé par de nouvelles analyses dans le suivi DAD présentées à la CROI concernant le ténofovir (Viréad de Gilead) cette fois, un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse susceptible lui aussi, comme l’abacavir, d’être préférentiellement prescrit pour éviter les complications métaboliques et cardiovasculaires. Le ténofovir ne présente pas de risque accru de survenue d’infarctus du myocarde selon les nouvelles données d’analyse des différentes classes d’antirétroviraux (données présentées à la CROI sous forme d’affiche portant le numéro 44LB).

Résultats ne montrant pas d’association

Les essais de GSK et cohorte ALLRT [3] : Peter Reiss analyse ensuite les données des autres résultats disponibles, notamment ceux ne démontrant pas d’association entre la prise d’abacavir et un risque cardiovasculaire accru.

– GSK. Sur la base de 54 études cliniques dont 12 essais randomisés, le laboratoire GSK conclut que l’utilisation d’une combinaison de traitements antirétroviraux contenant ou non de l’abacavir ne met pas en évidence une différence significative de survenue de complications cardiovasculaires. Les fréquences de survenue d’infarctus du myocarde sont semblables : 0,114%, soit 11 événements pour 9 639 personnes prenant de l’abacavir et 0,139%, soit 7 événements pour 5 044 personnes n’en ayant pas pris. Rapportés en tenant compte des durées de suivi individuel, cela conduit à des taux de survenue sans différence significative au niveau statistique. La même conclusion a été trouvée pour la survenue d’autres types de troubles cardiovasculaires (ischémie de l’artère coronaire).

– ALLRT. Les résultats de l’étude ALLRT portent sur 3 205 personnes provenant de cinq essais cliniques, suivies sur une durée médiane de deux ans et demi – dont 2 164 suivies sur une longue durée – et dont 781 prenaient de l’abacavir. L’analyse des 24 infarctus du myocarde et 56 événements cardiovasculaires graves rapportés dans la banque de données au cours du suivi n’a pas permis de mettre en évidence un lien avec la prise d’abacavir (données présentées à la CROI sous forme d’affiche portant le numéro 721).

Résultats montrant une association

SMART [4], BHFVIH et STEAL [5] : Trois autres analyses passées en revue vont dans le même sens que les conclusions de DAD.

– SMART. Sur la base des observations de l’étude SMART regroupant 2 752 personnes, il ressort aussi que le fait d’être en train de prendre de l’abacavir conduit à un risque accru de développer des complications cardiovasculaires, tout particulièrement un infarctus du myocarde. Ceci apparaît si l’on compare avec un traitement comprenant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse autres que l’abacavir ou la didanosine (Videx) et si l’abacavir n’est pas associé à la didanosine – rappelons que la didanosine a aussi été associée, dans une moindre mesure, à un risque accru de complications cardiovasculaires dans l’étude DAD.

– BHFVIH. L’étude rapportée par Dominique Costagliola (présentation orale à la CROI portant le numéro 43LB) repose sur la base de données hospitalières française du VIH (BHFVIH) et intégrait 289 cas d’infarctus du myocarde et 884 cas contrôles. Après analyse, il ressort que l’initiation d’un traitement avec l’abacavir est associée à un risque accru de développer un infarctus, mais pas une exposition longue à cet antirétroviral. Au passage, Dominique Costagliola montre aussi que l’abacavir est le seul inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse à avoir cet effet. De plus, la classe des inhibiteurs de protéase est aussi associée à un risque accru d’infarctus du myocarde pour une exposition cumulée – à l’exception du saquinavir (Invirase), tous présentent un risque accru, notamment avec l’indinavir (Crixivan) ou le nelfinavir (Viracept), risque qui devient significatif statistiquement avec le lopinavir (Kaletra), et l’amprénavir (Agénérase) ou fosamprénavir (Telzir).

– STEAL. Enfin, l’étude australienne randomisée STEAL (données présentées à la CROI sous forme d’affiche portant le numéro 576) a comparé 179 personnes sous abacavir et lamivudine (Epivir) à 178 sous ténofovir (Viread) et emtricitabine (Emtriva) sur une durée de 96 semaines. Si les deux types de traitement ont présenté la même efficacité pour maintenir une suppression virale et prévenir la survenue d’événements classant sida, il n’en va pas de même pour les complications non classant sida. Ainsi, un risque accru de complications cardiovasculaires est retrouvé en présence d’abacavir (huit événements contre un seul dans le groupe ténofovir). Les personnes recrutées dans l’essai ne présentaient pas l’allèle HLA-B*5701 (évaluation par dépistage génétique), connu pour être associé à une hypersensibilité à l’abacavir.

Bilan en forme d’interrogations

Peter Reiss note que les deux études qui n’ont pas montré d’association entre la prise d’abacavir et le risque accru de survenue d’infarctus du myocarde concernent des personnes plus jeunes que celles suivies dans les quatre autres études, en moyenne de 7 à 10 ans plus jeunes. Il en conclut qu’il est peut-être plus difficile de mettre en évidence un effet dans une population jeune, alors que le fait d’être plus âgé est clairement connu pour augmenter les risques de survenue de complications cardiovasculaires.

L’autre différence majeure entre les deux groupes est le type de design de l’étude et le mode de suivi. Peter Reiss note que les études conduisant à une absence d’association sont de type rétrospectif alors que celles qui montrent une association sont de type prospectif, voire avec un but prédéfini pour investiguer les effets analysés.

Enfin, en se penchant sur la virémie à l’entrée dans les différentes études présentées, Peter Reiss constate que les quatre études montrant une association correspondent à des personnes ayant majoritairement un contrôle de leur virémie (une virémie faible ou en dessous du seuil de détection) – c’est le cas pour la totalité dans l’essai STEAL. Par contre, dans les essais cliniques de GSK, la virémie au recrutement est contrôlée chez très peu de personnes participantes – moins de 2% - et pour les essais ALLRT, aucune n’est en contrôle de virémie à l’entrée dans l’essai. A ce jour, en reprenant les données de la base hospitalière française, Dominique Costagliola a pu effectivement mettre en évidence, sur un petit nombre de personnes, que l’association entre prise d’abacavir et risque accru d’infarctus était plutôt observée lorsque la charge virale était contrôlée. Quelle importance cette observation a-t-elle ? L’orateur constate que seules des recherches supplémentaires pourront dire s’il y a là une piste à creuser en terme de mécanisme d’action (voir aussi plus loin le chapitre sur les marqueurs).

A retenir

Afin d’évaluer la réalité de l’association identifiée dans l’étude DAD présentée lors de la CROI 2008 à Boston entre prise d’abacavir et risque accru d’infarctus du myocarde, plusieurs analyses ont été publiées depuis ou présentées à la CROI 2009 de Montréal à ce sujet. Sur cinq analyses supplémentaires à DAD, trois confirment cette association. Au-delà des différences méthodologiques entre ces études, plusieurs pistes apparaissent pour expliquer les conclusions divergentes (âge des participantEs, contrôle de la virémie), sans qu’un mécanisme clair n’émerge encore pour expliquer l’origine de l’association.