Schering plough ou le mépris

Un peu de technique pour être à l’aise

L’attachement d’un agent infectieux (bactérie, virus, champignon, etc.) à son hôte constitue la première étape du processus infectieux. Bloquer ce moment clef est conceptuellement une approche thérapeutique intéressante. L’entrée du VIH dans la cellule est la conséquence d’un processus complexe d’interactions entre enveloppe virale et surface cellulaire qui peut être schématiquement divisé en trois étapes :
– La première est l’attachement du virus : elle correspond à l’interaction de la protéine gp120 - située à la surface de l’enveloppe virale - avec les récepteurs CD4 exprimés à la surface des lymphocytes T.
– La deuxième étape, ou liaison aux co-récepteurs, implique l’association de la gp120 avec un récepteur, généralement CCR5 ou CXCR4, normalement prévu pour interagir avec les chimiokines et ainsi déclencher une réaction immunitaire.
– La troisième et dernière étape, de loin la plus complexe, est la fusion membranaire, elle implique l’intervention de la protéine virale gp41.

La course aux médailles

Chacune de ces trois étapes est la cible potentielle de nouveaux médicaments. Ainsi, le blocage de la première étape - interaction gp120/récepteur CD4 - est ciblée par le BMS-488043, une petite molécule prise par voie orale, en cours de développement par Bristol Myers Squibb.

L’inhibition de la 2ème étape d’entrée du VIH - blocage des co-récepteurs CCR5 ou CXCR4 fait l’objet de recherches très actives de la part de plusieurs firmes pharmaceutiques. Par exemple GlaxoSmithKline associé à Ono Pharmaceuticals avec son antagoniste GW873140 (AK602, ONO4128), parvient à bloquer partiellement le co-récepteur CCR5. Ces firmes espèrent que ce blocage partiel de CCR5 réduira la charge virale tout en évitant les inconvénients potentiels associés à un blocage complet de ce récepteur à chimiokines. Pfizer est également dans la course avec son UK-427,857 qui fait l’objet d’un essai clinique de phase Ib. Il semble cependant qu’en matière de blocage du co-récepteur CCR5, les recherches cliniques les plus avancées concernent le SCH-D (SCH 417690) de Schering-Plough, objet de cet article, mais surtout de l’ire de l’ensemble des associations de lutte contre le sida.

Rappelons que le développement de SCH-C, prédécesseur de SCH-D, a été abandonné en raison d’une activité antagoniste sur CCR5 plus faible et d’effets secondaires sur le système cardiaque (pouls irrégulier). Le blocage du récepteur CXCR4 a quant à lui la faveur de la firme japonaise Kureha Chemical Industry Co dont l’inhibiteur, KRH-2731, cible de façon sélective ce co-récepteur in vitro, ainsi que chez le rat et le chien. AnorMED Inc. mène de son côté un essai sur des volontaires sains visant à montrer l’innocuité de son AMD070 un autre antagoniste de CXCR4.

Le blocage de la 3ème étape d’entrée du VIH dans la cellule - fusion enveloppe virale/membrane cellulaire - est ciblée par le seul inhibiteur d’entrée actuellement commercialisé, le T-20 de Roche-Triméris. Cette firme a abandonné pour des raisons qui nous apparaissent plus marketing que techniques le développement d’un autre peptide employé pour la même fonction que le T-20, le T-1249.

Le revers de la médaille

L’intense activité des firmes pharmaceutiques autour du développement d’antagonistes des co-récepteurs CCR5 ne doit pas faire oublier toutes les interrogations que soulève cette approche thérapeutique. Ainsi le blocage spécifique des CCR5 pourrait favoriser l’émergence de virus qui utilisent les co-récepteurs CXCR4. Ces souches virales sont plus pathogènes que celles utilisant les CCR5 et accélèrent la progression de l’infection par le VIH. Cette crainte est corroborée par le premier essai relatif au SCH-D (Schering-Plough) ayant montré chez une personne participant à l’essai de phase I, une réduction de charge virale supérieure à 1,5 log copie/ml associée à un basculement vers une souche virale X4. De même, un essai de phase I/II portant sur le UK-427,857 (Pfizer) ne montre, chez un participant infecté par un mélange de souche R5 et X4, aucune réduction de la charge virale après 10 jours de monothérapie, alors que dans le même temps la population virale utilisant CXCR4 a été multipliée par dix. Des études chez l’animal confirment que le blocage d’un récepteur provoque la sélection de virus utilisant d’autres co-récepteurs.

Une autre question en suspens est de savoir si toutes les cellules que peut infecter le VIH peuvent être protégées en bloquant un seul et même récepteur de chimiokines ; effectivement, on ne dispose que de peu d’informations concernant la distribution des différents récepteurs de chimiokines parmi les diverses cellules impliquées dans l’immunité. Par ailleurs, l’activité et l’expression des co-récepteurs sont affectées par la variabilité génétique ; par conséquent, il pourrait exister des différences importantes dans l’efficacité de tel ou tel antagoniste de co-récepteur d’une personne à l’autre.

Pourrait également se poser un problème de pharmacocinétique comme le rencontre actuellement Pfizer dans le cadre du développement de son antagoniste de CCR5, dont la quantité présente dans le sang varie lorsqu’il est pris au cours du repas.

Enfin, il pourrait exister un risque d’effets secondaires d’ordre immunitaire à long terme, même si les études de courte durée déjà menées ne semblent pas l’indiquer. Les chercheurs espèrent que bloquer certains récepteurs de chimiokines n’affectera pas d’autres fonctions immunitaires, puisque les chimiokines en question peuvent utiliser plusieurs récepteurs. Cependant, les chimiokines sont indispensables à certaines réactions inflammatoires et bloquer certains récepteurs pourrait avoir des conséquences inattendues et absolument non souhaitables. Pour preuve l’examen des réponses immunitaires conduit par Schering-Plough chez la souris déficiente pour le co-récepteur CCR5, montre l’incapacité de ces rongeurs à lutter contre certaines infections opportunistes. Par conséquent, il sera indispensable de s’assurer que les antagonistes de CCR5 peuvent être utilisés sans danger, particulièrement chez les personnes dont l’immunité est faible ou ayant déjà eu des infections opportunistes.

Galop d’essai pour Schering-Plough

Les résultats d’un essai de phase I - efficacité antivirale, sécurité, pharmacocinétique - portant sur le SCH-D ont été présentés à la XIème CROI. Cet essai incluait 48 personnes vivant avec le VIH qui, après répartition en trois groupes, recevaient deux fois par jour pendant 14 jours du SCH-D en monothérapie aux doses de 10 mg, 25 mg ou 50 mg. La réduction moyenne de charge virale exprimée en log10 de copies/ml était de 1,08 ; 1,62 ; 10,25 respectivement dans les groupes à 10 mg, 25 mg et 50 mg. De plus, 81 % des personnes du groupe à 50 mg présentaient une réduction de charge virale de 1 log et 45 % de 1,5 log. Une personne a présenté une fièvre et une autre a développé une syphilis secondaire ; cependant comme le traitement a été bien toléré, Schering-Plough a conçu un essai clinique de phase II programmé pour débuter au cours de cette année.

Comment doper un essai clinique

L’essai de phase II (P03802) conçu par Schering-Plough doit inclure 80 personnes naïves de tout traitement anti-VIH. Il se déroulera dans 20 centres cliniques en Europe (dont 4 en France), et au Canada sur une durée totale de 48 semaines. Au cours des deux premières semaines les personnes sélectionnées recevront, après affectation par tirage au sort à l’un des 4 groupes possibles, SCH-D en monothérapie aux doses de 25 mg, 50 mg, 75 mg ou bien un placebo. Au cours des 46 semaines restantes, ils recevront, outre la dose de SCH-D correspondant à leur groupe d’affectation, la combinaison AZT + 3TC (Combivir®). Les personnes affectées au groupe placebo recevront quant à elles de l’efavirenz (Sustiva®) en association avec du Combivir®. Au niveau des critères d’inclusion en termes de statut immunitaire et de charge virale, Schering-Plough s’est voulu particulièrement "généreux" avec les personnes atteintes, puisqu’il suffit d’avoir plus de 50 CD4 et une charge virale supérieure à 5 000 copies/ml pour être éligible !!! De même, en matière de critère d’échec, la firme pharmaceutique est généreuse, avec elle-même cette fois-ci, puisque l’échec virologique correspond à une diminution de la charge virale inférieure à 1 log copies/ml à la 8ème semaine, mais seulement s’il y a confirmation au cours des 4 semaines suivantes, soit 12 semaines au total !!!

Saut [très] périlleux pour les malades

Oui mais voilà, en matière d’essais cliniques et plus généralement de traitement médical on ne peut pas faire n’importe quoi. S’agissant de l’infection par le VIH, en France, la conduite à tenir en termes de prise en charge médicale fait l’objet d’un recueil de recommandations officielles régulièrement mis à jour, le Rapport Delfraissy.

En autorisant l’essai d’un produit non confirmé associé à un traitement standard chez des personnes ayant entre 200 et 50 CD4, et par conséquent, fortement immunodéprimées, Schering-Plough va à l’encontre des recommandations du Rapport Delfraissy qui, dans cette situation, préconise la prescription d’une multithérapie plus puissante, notamment une quadrithérapie. De plus, Schering-Plough fait prendre à ces personnes, pour lesquelles le traitement administré peut être insuffisamment efficace, le risque de développer des résistances à l’AZT, au 3TC et bien sûr au SCH-D, le comble pour un nouveau médicament qui se voudrait une réponse au problème de résistance virale. Par ailleurs, ces personnes fortement immunodéprimées risquent plus de développer une infection opportuniste. Or, comme nous l’avons signalé plus haut, des expériences effectuées par Schering-Plough chez l’animal montrent que le blocage des co-récepteurs CCR5 favorise ce risque. D’autre part, le blocage des co-récepteurs CCR5 pourrait occasionner le basculement vers des souches virales X4 plus pathogènes et associées à une progression accélérée de l’infection. Il n’est pas possible de faire courir ce risque à des personnes dans une situation immunitaire qui, en elle-même, favorise ce basculement. Enfin, faut-il rappeler à Schering-Plough que des personnes naïves ayant autour de 50 CD4 viennent sans doute d’être diagnostiquées séropositives et/ou sont dans une situation sociale précaire ayant rendu chaotique le suivi de leur infection par le VIH. C’est être en dehors de toute éthique que d’ajouter à la détresse de ces malades une épreuve supplémentaire, comme l’échec d’un premier traitement et/ou une infection opportuniste, alors que la médecine dispose par ailleurs de traitements éprouvés. Et que dire de la survenue d’effets indésirables inconnus et mal maîtrisés par les médecins, risque inhérent à la mise au point d’un nouveau traitement.

A l’inverse, ne pas limiter cet essai à des personnes ayant au maximum 350 CD4 va également à l’encontre des recommandations du Rapport Delfraissy qui, eu égard aux effets indésirables des traitements, ne préconise pas en général la mise sous traitement des personnes ayant plus de 350 CD4. Lors des tractations avec Schering-Plough en vue d’obtenir des modifications de ces critères d’inclusion, les associations se sont vu rétorquer que les critères de mise sous traitement en vigueur en France n’étaient pas forcément les mêmes dans d’autres pays. Peut-être faut-il rappeler à Schering-Plough, qu’il s’agit là de critères scientifiques objectifs applicables à tous.

Une troisième pomme de discorde concerne les critères qui définissent l’échec virologique et par conséquent la sortie de l’essai clinique. Les exigences retenues sont, une nouvelle fois, en désaccord avec les recommandations françaises actuelles qui, outre une chute rapidement constatée de la virémie - au minimum 1 log de la charge virale après 4 semaines de traitement -, insistent sur la nécessité d’atteindre l’indétectabilité au-delà du 3ème - 6ème mois. Cette recommandation, dictée par le constat qu’il est d’autant plus difficile de retrouver un contrôle de la charge virale qu’on l’a laissée s’échapper, doit être d’autant mieux observée que les malades sont dans une situation immunitaire critique. Il s’agit là d’un autre aspect de cet essai clinique qui, de toute évidence, par le maintien de personnes sous un traitement insuffisamment efficace, risque de favoriser la survenue de résistances virales.

Schering-Plough mérite la note minimale

Face à un tel manque de rigueur éthique et scientifique, les associations de lutte contre le sida ont tenté de ramener Schering-Plough à la raison. Mais peine perdue, la firme, qui a traîné les pieds pour nous présenter l’essai et ne l’a fait que sous la menace de l’annulation de toute rencontre ultérieure -pour ensuite arguer de l’impossibilité de tout changement pour cause d’acceptation du protocole dans certains pays- n’en démord pas et refuse toute modification du protocole. Outre l’excuse habituelle mettant en avant les difficultés de communication entre la maison-mère, aux Etats Unis, et la filiale française, Schering-Plough veut laisser l’entière décision au médecin. A l’édiction écrite de critères d’inclusions conformes aux recommandations des experts, Schering-Plough préfère un transfert de responsabilité vers le médecin. Cette volonté de substituer à la décision écrite officielle de la firme pharmaceutique celle orale et rendue officieuse par le secret médical du praticien investigateur exploite à fond la situation clef qu’occupe celui-ci. Même si l’on imagine aisément que les investigateurs des quatre centres français, tous membres du groupe d’experts rédacteurs du Rapport Delfraissy, n’iront pas à l’encontre de leurs propres recommandations, ils subiront forcément la pression du promoteur de l’essai qui tient avant tout à préserver l’homogénéité de ses données afin de valider au plus vite ses hypothèses, au mépris de l’intérêt des malades.

La conception par Schering-Plough d’un essai qui est inéthique parce qu’il ne respecte pas les recommandations des experts, sa crispation à refuser aux associations toute modification justifiée du design de celui-ci sont inacceptables. Mais nous avons bien compris les enjeux au cours des discussions avec la firme. Les deux essais lancés par Shering-Plough, l’un sur les personnes avancées dans la maladie mené aux Etats Unis et l’autre, celui-ci, testant la molécule sur les personnes naïves, font partie d’un dispositif de course effreinée menée pour obtenir les premiers une mise sur le marché d’un produit avec l’indication thérapeutique la plus large possible, fut-ce au détriment de la santé des participants aux essais, voire des futurs utilisateurs. Talonnée par ses concurrents et pressée par ses investisseurs, la firme américaine qui espère prendre la tête de la course aux anti-CCR5 monte sa stratégie de recherche clinique non plus sur des critères médicaux, mais sur des procédés marketing. L’essai sur les personnes avancées dans la maladie se fait aux Etats Unis afin de ne pas risquer les foudres des associations américaines qui, comme nous, voient d’abord l’intérêt de ce nouveau produit plus comme une thérapie de relais pour les personnes longuement traitées. L’essai sur les malades naïfs de traitement se fait en saupoudrage international afin de pouvoir gérer une crise locale, mais aussi de bénéficier de résultats larges de pays moins pointilleux voir l’Est de l’Europe où l’espoir de recevoir des antirétroviraux l’emporte sur les risques liés à l’essai. Le procédé est simple : si tel pays ne produit pas les résultats attendus, on le supprime de l’ensemble sans grande gêne ; il sera facile d’expliquer que le protocole n’a pas été respecté. Tout est bon pour être le premier et empocher la prime du vainqueur. Sur le marché de la pharmacie, le fait d’arriver le premier est déterminant en matière de prescription.

Clôture... sans cérémonie

Il y a un peu moins de dix ans, lors de l’avènement des premières trithérapies, les associations de malades, au premier rang desquelles Act Up-Paris, ont poussé les pouvoirs publics à accélérer la procédure de mise sur le marché des nouvelles molécules. Cette action sans cesse renouvelée des associations de lutte contre le sida était pleinement justifiée car, pour nombre de malades, le délai de mise à disposition d’un traitement était une question de vie ou de mort. Les firmes pharmaceutiques ont largement bénéficié de l’action des associations, puisqu’elles aussi, mais pour des raisons totalement différentes, ont intérêt à écourter au maximum les délais de mise sur le marché d’un médicament. Aujourd’hui il existe un panel de traitements efficaces. Nous ne sommes donc plus dans les mêmes besoins et les associations ont fermement l’intention de s’opposer à toute démarche des laboratoires qui ferait prendre des risques aux malades simplement pour accélérer, sans qu’elle soit justifiée, la mise à disposition d’une molécule. Les firmes pharmaceutiques ont senti le vent tourner et sont tentées de s’engager dans la voie du chantage aux malades, aux associations et aux cliniciens. Ainsi, si les associations refusent l’essai clinique SCH-D, Schering-Plough menace de priver la France de l’essai de phase III, voire de la commercialisation de cette molécule. Plus généralement, récemment l’un des cliniciens investigateurs de l’essai SCH-D ne masquait pas son inquiétude quant au comportement à venir des firmes pharmaceutiques qui pourraient de plus en plus se tourner vers les pays de l’Est de l’Europe ou de l’Afrique pour réaliser leurs essais cliniques dans des conditions éthiques plus que douteuses. Il s’agirait en quelque sorte d’un écho aux menaces de délocalisations proférées à l’encontre des salariés des entreprises occidentales.

Dernière minute

Schering-Plough lâche des miettes en espérant nous amadouer, mais nous restons inquiets pour la sécurité des personnes inclues dans l’essai SCH 690.
Après deux mois et demi de discussions musclées avec Schering-Plough sans succès, nous avons reçu le 22 septembre, de la maison-mère aux Etats Unis, un projet d’amendement au protocole qui en modifie certains critères d’inclusion et de sortie de l’essai. Les amendements que nous avons reçus ont bien été intégrés au protocole : toute personne devra avoir au moins 150 CD4 pour y être inclue contre 50 précédemment. Par ailleurs si la charge virale d’une personne inclue dans l’essai n’a pas baissé de 1 log après quatre semaines de traitement, celle-ci devra sortir de l’essai. Ce dernier critère de sortie nous convient parce qu’il se rapproche des nouvelles recommandations du Rapport Delfraissy. Par contre, nous demeurons totalement insatisfaits par les 150 CD4 à l’inclusion. Pourquoi le laboratoire Schering-Plough persiste-t-il à faire courir des risques à des personnes qui débutent un traitement en dessous du seuil critique de 200 CD4 à ce stade de développement précoce de sa molécule ?

Schering-Plough n’a accepté de modifier son protocole que sous la menace d’une demande d’interdiction auprès des autorités compétentes, mais ils n’ont toujours pas compris comment on mène une recherche à la fois pertinente d’un point de vue scientifique et respectueuse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche.

Schering-Plough n’est capable que de céder à la pression et nous épuise au lieu de nous aider.

A retenir

– Le point principal qu’il reste à modifier dans l’essai SCH 690 est le critère d’inclusion portant sur le nombre de CD4 minimum (150 actuellement proposés par Schering-Plough contre 200 tels que le demandent les associations).
– La molécule reste intéressante pour les possibilités qu’elle offre dans la lutte contre le virus.
– Au vu des premiers résultats du rapport de force qui nous oppose au laboratoire, nous ne baisserons pas la garde. D’autant qu’avec les nouvelles molécules qui se profilent pour les personnes naïves de tout traitement, ce combat engage les développements futurs.