Purge ? Vous avez dit purge ?

Quand chercheuse rime avec activiste

Le titre de son intervention était « Sera-t-il possible un jour de contrôler l’établissement et la persistance des réservoirs du VIH ? ». Françoise Barré-Sinoussi a rappelé les deux grands défis que pose le VIH et que les communautés scientifiques et médicales cherchent toujours à relever : développer un vaccin et trouver un moyen de guérir du sida. Elle a insisté néanmoins sur la priorité que constitue l’accès universel aux traitements antirétroviraux – en revêtant d’ailleurs, à la fin de son exposé, le T-shirt du groupe activiste TAC (Treatment Action Campaign) invitant le gouvernement sud-africain à respecter ses engagements dans le cadre du plan national en terme de santé, malgré la Crise, car le sida, lui, n’est pas en récession.

Si l’accès universel aux traitements est une priorité, de nouvelles stratégies sont néanmoins nécessaires, a-t-elle repris, notamment pour que le rêve d’une éradication du VIH puisse un jour devenir une réalité. Son discours a ensuite porté sur ce qui constitue l’obstacle à une éventuelle guérison, à savoir l’existence de réservoirs où le VIH reste caché sans être sensible aux antirétroviraux. Les paragraphes qui suivent reprennent brièvement les éléments abordés dans cette conférence : définitions des réservoirs, mécanisme d’établissement, stratégies anti-réservoirs actuelles et futures.

Réservoirs à VIH

Si les trithérapies antirétrovirales réduisent la virémie, l’arrêt du traitement entraîne un rebond de charge virale, indiquant qu’il existe des réservoirs de virus dans l’organisme prêts à relancer l’infection en l’absence d’un traitement efficace. Ces réservoirs s’établissent rapidement après l’infection, sont stables, même après dix ans de traitement, et variables d’une personne à l’autre. Grâce aux études de différentes cohortes, en particulier celles regroupant des personnes capables de contrôler le virus, un lien a été démontré entre une réduction des réservoirs et les capacités suppressives des lymphocytes T exprimant le marqueur de surface CD8. Des facteurs génétiques propres à chaque personne sont aussi associés à une capacité plus ou moins importante de contrôler ces réservoirs à VIH.

Plusieurs types de réservoirs ont été décrits, les principaux étant constitués par les cellules de type monocytes ou macrophages et les lymphocytes T au repos appelés mémoire (Voir aussi Protocoles 56. Des résultats récents précisent la nature de ces lymphocytes et proposent deux mécanismes cruciaux assurant la persistance de ces cellules : multiplication cellulaire et homéostasie. Des réservoirs se trouvent également dans différents sites anatomiques comme les intestins, les organes génitaux, les ganglions lymphatiques, ainsi que dans le système nerveux central – on parle alors même de sanctuaires dans la mesure où certains antirétroviraux ne sont pas capables d’y pénétrer.

Mécanisme d’établissement des réservoirs

Une cellule infectée par le VIH peut présenter différentes formes virales, intégrées ou non. Lorsque le virus est intégré au patrimoine génétique de la cellule infectée, il est possiblement l’objet du même type de régulations que n’importe lequel de nos gènes. Ainsi, l’expression des gènes du VIH est liée à la chromatine et sous l’influence de protéines appelées : histone déacétylases ou HDAC. La chromatine est composée principalement d’ADN [2] et d’autres protéines appelées histones. Lorsque ces HDAC sont en nombre suffisant et actives dans certaines cellules infectées, elles peuvent permettre au VIH de rester sous une forme non exprimée qui échappe aux traitements. C’est ce qui se produit pour les lymphocytes CD4 mémoire.

L’existence des réservoirs est lié à la latence du virus, à son activation ou non, à la régénération des lymphocytes T, à leur homéostasie et à la multiplication des cellules porteuses du virus.

Stratégies anti-réservoirs actuelles et futures

Plusieurs pistes ont été ou sont envisagées pour tenter de cibler les réservoirs, notamment en utilisant les traitements existants. La première consiste à utiliser dès le départ des antirétroviraux plus puissants et dotés d’une meilleure pénétration dans les sites susceptibles d’abriter des réservoirs (le cerveau par exemple). La seconde consiste à intensifier les traitements antirétroviraux (ajout de nouvelles molécules visant de nouvelles cibles), mais il ne semble pas que cela soit efficace. Selon Françoise Barré-Sinoussi, l’approche consistant à traiter plus tôt et de façon intensive serait la voie à suivre (des essais cliniques sont en cours en France, en Italie et aux Etats-Unis pour évaluer cette stratégie). Cette piste rappelle la prise en charge de certains cancers : une très forte action chimique dès le dépistage en vue d’obtenir une rémission durable. Mais cela peut signifier pour les malades des effets secondaires encore plus importants.

D’autres approches consistent à essayer de débloquer la latence du VIH dans les cellules infectées des réservoirs. C’est le cas de l’approche anti-HDAC, déjà évoquée dans nos colonnes avec l’acide valproïque, mais dont l’utilisation s’est avérée décevante. L’action combinée d’inhibiteurs de HDAC avec d’autres molécules pourrait améliorer la donne, comme l’ajout d’un inhibiteur de la synthèse du glutathion, ou de prostratine, un composé issu de plantes agissant sur une voie de signalisation intracellulaire particulière.

Des mécanismes susceptibles d’affecter l’expression des gènes peuvent être ciblés, en particulier ce que l’on appelle la méthylation des cytosines, un des constituants de l’ADN – en général, si les cytosines de la séquence d’un gène sont peu modifiées par cette altération consistant en l’ajout d’un groupe méthyl, alors le gène est fortement exprimé ; dans le cas contraire, il y a répression de l’expression, d’où l’idée de bloquer cette méthylation pour faire exprimer les gènes du VIH.

D’autres stratégies sont encore envisagées : l’utilisation d’un nouveau type d’inhibiteurs appelés petits ARN interférents. Cette nouvelle classe serait capable de cibler spécifiquement et d’entraîner la destruction d’ARN associés à la latence du VIH. Il s’agit soit d’ARN codant pour des protéines, soit d’un type d’ARN particulier découvert récemment et baptisé micoARN capable en lui-même de réguler l’expression de plusieurs gènes. Parmi les pistes restantes, on retrouve les agents immunomodulateurs comme les interleukines, notamment l’interleukine 7, mais toute autre méthode permettant d’augmenter l’immunité anti-VIH reste d’actualité.

Toutes ces possibilités présentées par Françoise Barré-Sinoussi ne sont pas à considérer au même niveau. Il est difficile de prévoir ce que nous réservent les avancées scientifiques et médicales futures, notamment en terme de durée. Avant de devenir traitement, les pistes citées nécessitent encore plusieurs mois voire années, de recherche, certaines relevant encore de l’expertise de laboratoire alors que d’autres sont déjà évaluées en clinique. Ne nous leurrons pas, la route sera encore longue avant d’arriver à purger nos corps du VIH, d’autant plus que tout n’est pas encore connu ou compris sur les différents types de réservoirs.

Poursuivre les efforts

D’ailleurs, Françoise Barré-Sinoussi concluait son intervention en insistant sur la nécessité de continuer le travail de recherche fondamentale sur le sujet. La prochaine conférence de l’IAS en 2010 à Vienne en Autriche sera le lieu pour inciter les chercheurs fondamentaux à continuer à se pencher sur cet axe de travail lors d’une session spéciale consacrée aux réservoirs, d’ores et déjà intitulée « Vers la guérison : les réservoirs à VIH et les stratégies pour les contrôler ».

Pour l’heure, l’objectif reste l’attaque des réservoirs un à un avec un arsenal de nouvelles thérapeutiques, tout en maintenant un traitement antirétroviral classique pour éviter que l’activation du VIH dans les cellules de ces réservoirs contamine de nouvelles cellules. Si la purge réussit, nous pourrions peut-être envisager d’abandonner nos traitements antirétroviraux, sources d’effets secondaires multiples. Mais quelle sera la durée de la rémission ? C’est une histoire que nous espérons vivre ensemble.