Anti-CCR5, mais c’est quoi ce truc ?

Pour mieux comprendre

La propriété du virus de l’immuno-déficience humaine d’échapper avec une étonnante facilité aux armes développées contre lui nous contraint à trouver sans cesse de nouvelles idées pour le combattre. Bien entendu, s’il existait un moyen de le neutraliser définitivement, cette quête deviendrait inutile. Mais jusqu’à ce jour, les antiviraux n’ont réussi qu’à freiner sa capacité à se répliquer, donc à infecter de nouvelles cellules, jusqu’à atteindre un seuil inférieur à ce qu’on est capable de détecter. Parmi les pistes de recherche de nouveaux traitements, on trouve les anti-CCR5. Les investigations menées tambour battant par trois laboratoires pharmaceutiques pour être le premier à brandir un produit de cette classe ont défrayé les chroniques associatives l’an dernier. À l’heure où ces essais connaissent des déconvenues, le moment est venu d’analyser calmement les données disponibles avant de relancer cette course folle.

Retour en arrière

Les virus ne sont pas des organismes autosuffisants dans le sens où il leur est nécessaire de parasiter une cellule pour y trouver les mécanismes qui leur font défaut. C’est grâce aux fonctions de leur hôte qu’ils vont pouvoir se répliquer. Les nouveaux virus quitteront ensuite la cellule qui les a fabriqués pour poursuivre inlassablement leur invasion. Mais ce n’est pas si simple de pénétrer dans une cellule et d’y détourner les mécanismes à son profit. Chaque virus possède, entre autres caractéristiques, le moyen de pénétrer dans un type précis de cellule qu’il peut ainsi parasiter. Après avoir découvert que le VIH était l’agent infectieux du sida et qu’il infectait les cellules de l’immunité de nos organismes, les chercheurs n’ont eu de cesse de chercher le mécanisme employé par le virus pour pénétrer précisément ces cellules-là. Un an après la découverte du virus, le récepteur CD4 était identifié comme la composante majeure de l’entrée du VIH dans les cellules qui le portent.

Mais ces cellules de l’immunité possèdent ces récepteurs à leur surface non pas dans l’attente du VIH mais avant tout, afin de remplir leur rôle. Les récepteurs CD4 sont une des composantes importantes du mécanisme par lequel nos lymphocytes reconnaissent les agents étrangers (antigènes) que leur présentent d’autres cellules de l’immunité comme les cellules dendritiques. Comment le VIH utilise-t-il cette protéine ? Il possède à sa surface des protéines capables de s’assembler avec les CD4, opération servant à la fois de procédé de reconnaissance et de système d’amarrage. Lorsque la liaison est réalisée, elle entraîne la fusion des membranes du virus et de la cellule, permettant au génome viral de s’installer.

Les mécanismes tels que celui de l’entrée ne sont souvent que des modèles destinés à la compréhension mais ne reflètent que très schématiquement la réalité. La population virale chez un individu porteur est loin d’être homogène et lorsque les virus se développent librement, ils s’adaptent constamment à leur environnement par le simple fait de mutations au moment de la recopie de leur génome. Ce n’est donc pas tant le virus qui s’adapte mais la population entière de virus qui évolue au gré des conditions dans lesquelles elle se développe. Telle variante, parce que les conditions lui sont défavorables, se réplique moins vite et devient minoritaire pendant que telle autre prend le dessus parce qu’elle est à un moment donné la mieux adaptée et donc la plus vigoureuse. Dans les années quatre-vingt, beaucoup de personnes atteintes découvraient la maladie proche du stade de sida. Les virus observés alors se répliquaient essentiellement dans les lymphocytes CD4 et l’on observait la formation de cellules géantes, agrégats de multiples lymphocytes, conduisant à leur destruction rapide. C’est ce que l’on appelle des syncytia. Ces virus furent qualifiés d’inducteurs de syncytium (SI). Il diffèrent de ceux que l’on trouve à un stade plus précoce. Ceux-là n’induisent pas la formation de syncytium (NSI) et se répliquent plus facilement dans les macrophages. Aujourd’hui, alors que l’infection est détectée plus tôt, c’est ce type de virus que l’on trouve très majoritairement chez les séropositifs dont la maladie est assez bien contrôlée.

Un co-récepteur peut en cacher un autre

Ce n’est que dix ans après la découverte du rôle des CD4 dans l’entrée du virus, en 1996, que l’on commence à y voir plus clair. D’une part, on identifie d’autres récepteurs présents sur les lymphocytes comme facilitant l’infection des cellules ; d’autre part, on découvre que des personnes porteurses d’une anomalie génétique appelée delta 32 dans le gène codant pour la protéine CCR5 résistent à l’infection. Ces personnes sont incapables de fabriquer un récepteur normalement présent à la surface des cellules de l’immunité, le CCR5. Ces personnes fabriquent une protéine CCR5 tronquée, incapable d’atteindre la surface cellulaire pour y jouer son rôle dans l’immunité. Rapidement, les travaux se complètent et l’on finit pas comprendre que le VIH utilise, en plus du CD4, un co-récepteur pour entrer dans les cellules visées. Indépendamment, les équipes de recherche mettent en évidence deux co-récepteurs : certains virus utilisent CCR5, d’autres plutôt CXCR4. Les choses se clarifient encore un peu plus lorsqu’on remarque que les virus utilisant CCR5 sont du type NSI alors que les virus utilisant CXCR4 sont des SI.

On observe ainsi plus souvent que les personnes nouvellement contaminées abritent un virus qui utilise le CCR5 (appelé alors virus R5), et que ce virus peut évoluer vers l’utilisation préférentielle du co-récepteur CXCR4 (il devient alors X4). Des stades intermédiaires existent. D’une part, des virus à double tropisme peuvent utiliser CCR5 ou CXCR4 ; d’autre part, les différentes populations peuvent coexister. Le VIH est un virus extrêmement variable. Il suffit de peu de modifications de la protéine de surface qui entre en contact avec les co-récepteurs pour qu’elle passe de l’un à l’autre. Mais selon les mutations qui s’opèrent, cette reconnaissance est plus ou moins efficace et spécifique. Pour autant, on ne sait pas grand-chose des raisons pour lesquelles cette évolution du tropisme s’opère. Si l’on constate que cela joue sur la capacité des virus à infecter des cellules à différents stades de développement, pourtant tous ces virus se transmettent. Mais ce sont presque exclusivement des virus R5 que l’on retrouve chez les individus nouvellement contaminés, et cela reste inexpliqué.

Un CCR5, ça sert à quoi ?

Tout comme les CD4, les récepteurs CCR5 et CXCR4 ne sont pas présents sur nos cellules immunitaires pour y permettre l’entrée du VIH. Ils appartiennent à une famille de récepteurs cellulaires sensibles certains signaux chimiques, les chémokines et constituent un système de signalisation très sophistiqué du système immunitaire. On dénombre ainsi 50 chémokines différentes et 20 récepteurs. Leur association est assez redondante, un récepteur étant sensible à plusieurs chémokines tandis qu’une chémokine peut être reconnue par plusieurs récepteurs. La fonction de ces protéines la plus connue actuellement est leur rôle dans la mobilité des cellules de l’immunité. Ainsi, lorsqu’on se blesse, ce sont des chémokines émises par les cellules immunitaires proches de la blessure qui attirent les autres cellules de l’immunité. Elles franchissent alors la paroi des vaisseaux sanguins pour se diriger vers la source du mal. Ce sont elles aussi qui conduisent les cellules dendritiques nouvelles dans les tissus, vers les zones exposées aux agents infectieux tandis que d’autres chémokines attirent ces mêmes cellules une fois compétentes vers les ganglions lymphatiques où les attendent les lymphocytes.

Mais les chémokines et leurs récepteurs ont aussi d’autres fonctions. Elles interviennent dans l’initiation et la régulation des processus inflammatoires, dans la différenciation des cellules de l’immunité, dans la régulation de l’apoptose de certaines cellules immunitaires. De nombreuses observations de leur intervention ont été faites dans diverses maladies infectieuses comme la grippe, l’hépatite C, la tuberculose et évidemment l’infection à VIH, les maladies inflammatoires comme les maladies cardiaques ou les inflammations intestinales ou d’autres comme la maladie d’Alzheimer ou les processus de rejet de greffes.

Devant cette complexité, on comprend qu’il n’est donc pas anodin de vouloir bloquer ces récepteurs même si c’est dans le noble but de lutter contre l’infection à VIH. Pourtant l’idée des anti-CCR5 est venue de ce qu’il existait des personnes ayant la particularité génétique de ne pas posséder ces fameux récepteurs sous une forme fonctionnelle. L’extrapolation qui a consisté à dire « puisque des gens peuvent s’en passer, on devrait pouvoir les bloquer sans dommage » est elle trop audacieuse ?

Un certain nombre d’essais ont été menés et continuent de l’être sur des modèles animaux. Des résultats ont montré que la recherche pouvait se poursuivre chez l’homme. Mais tous n’ont pas été dans ce sens. Ainsi, l’absence de récepteurs CCR5 a provoqué des insuffisances hépatiques chez des souris manipulées génétiquement. Plus récemment, on a découvert que le récepteur CCR5 joue un rôle important dans la mobilisation de cellules immunitaires qui aident à lutter contre les encéphalites associées à l’infection par le VNO (Le virus du Nil occidental dont le moustique est le vecteur et qui se propage aux États-Unis depuis 1999 et suceptible de causer des encéphalites létales). Plus généralement, le système immunitaire est un système qui apprend. Le meilleur exemple pour le démontrer est celui des vaccins. Il est clair que les années de développement de l’immunité sont influencées par les outils dont le système immunitaire dispose. C’est pourquoi on peut aisément comprendre les conclusions auxquelles d’éminents chercheurs ont abouti : l’immunité d’une personne qui n’a génétiquement pas de récepteurs CCR5 à la surface de ses cellules, ce qui peut entraîner des mécanismes de compensation, n’est pas la même que celle d’une personne chez qui on bloque ces récepteurs ; le blocage des récepteurs CCR5 chez une personne saine n’a pas nécessairement les même conséquences que chez une personne immunodéprimée.

Et un CXCR4, ça sert à quoi ?

Leur fonction a été montrée dans la formation de l’embryon, dans les processus de contrôle de l’apoptose ainsi que dans les mécanismes de réparation des blessures. L’intérêt de fabriquer un anti-CXCR4 pour lutter contre l’infection par le VIH est au moins aussi évident que celui des anti-CCR5. Mais il n’y a pas d’exemple de personnes vivant sans ces récepteurs. De plus, les essais menés chez l’animal n’ont pas été aussi encourageants puisque de sévères problèmes sont apparus, l’inhibition des CXCR4 ayant été la cause de problèmes de dysfonctionnement de l’immunité. Des problèmes de toxicité des produits sont aussi apparus provoquant l’arrêt des essais humains de certains de ces produits, pour cause de trop forte toxicité. En fait, leur usage dans le traitement de quelques maladies se poursuit mais il semble que l’exposition prolongée pose de sérieux problèmes. Néanmoins, des essais cliniques testent actuellement différents produits de ce type.

Ne pas confondre vitesse et précipitation

Le rôle complexe des chémokines se dévoile peu à peu. D’autres études que celles menées dans l’infection à VIH ont montré leur importance. C’est aussi la raison pour laquelle la recherche thérapeutique s’intéresse à l’utilisation des molécules inhibitrices des récepteurs aux chémokines notamment dans le domaine du cancer où elles jouent un rôle de mieux en mieux compris. Les anti-CCR5 sont également étudiés comme traitement de l’arthrite rhumatoïde. Ces études ne sont pas plus avancées que dans le VIH mais elles apporteront certainement des informations supplémentaires sur la tolérance et les effets indésirables de ces molécules. Les investigations menées jusque là ont été de courte durée et n’ont pas toujours apporté la satisfaction attendue. Les éventuels problèmes liés à leur utilisation à plus long terme sont donc encore totalement inconnus. C’est pourquoi les observations dans les essais en cours sont de toute première importance. L’arrêt de plusieurs de ces essais par GSK et Shering Plough, comme les cas de toxicité hépatique dans les essais de Pfizer doivent être scrupuleusement analysés. Mais l’interprétation de ces résultats est encore plus importante puisqu’il s’agira de déterminer si l’on est face à un effet spécifique du produit expérimenté ou bien s’il s’agit d’un effet dû au principe même, ce que l’on nomme un effet de classe des produits.

Il ne s’agit pas de céder au pessimisme. La piste des anti-CCR5 n’en est qu’à ses débuts. Le contexte d’une course entre géants de l’industrie pharmaceutique pour s’approprier la première place du marché avec un tel produit n’aide pas à développer la sérénité qui serait nécessaire à ces recherches. La sophistication d’une telle approche ne supporte pas d’être livrée aux enjeux du marketing. Le pire serait qu’après avoir subi un échec, il ne soit pas tiré parti des résultats, pour progresser dans la compréhension de la maladie, afin de mieux la combattre.

Pour en savoir plus : tester le tropisme du virus

Comprendre comment et pourquoi le VIH change de tropisme en utilisant alternativement l’un ou l’autre des co-récepteurs demande des outils d’investigation, l’utilisation des anti-CCR5 ou éventuellement anti-CXCR4 aussi. Il s’agit de savoir quel est le type de virus rencontré chez une personne. C’est ce que l’on appelle un test de tropisme. Evidemment, les expérimentateurs des traitements à l’essai utilisent ce genre de tests, pratiqués pour le moment par une seule firme, aux Etats-Unis. D’un procédé assez complexe, ce test est à encore assez peu performant et le résultat n’est obtenu qu’au bout de deux semaines. Il permet de déterminer le tropisme du virus dominant et le résultat n’est pas totalement fiable. Autrement dit, d’une part une minorité de virus X4 au milieu d’une large population de virus R5 pourrait passer inaperçue et d’autre part, le résultat rendu est susceptible de 10 % d’erreur. C’est déjà pas si mal, ont commenté certains spécialistes de la question, c’est un peu comme au tout début des charges virales où l’on affichait une sensibilité de cinquante à cent mille copies. On peut sans nul doute espérer dans l’avenir des tests plus efficaces, plus fiables et plus sensibles. Certains chercheurs qui songent déjà aux associations d’anti-CCR5 et d’anti-CXCR4 imaginent aussi l’intérêt qu’il y aurait à disposer de charges virales différenciées, capables d’indiquer la proportion X4 et R5 dans la quantité de virus totale. Mais pour l’instant les expérimentations se font dans le brouillard, un changement de tropisme chez un malade sera certainement plus visible à travers une remontée de la charge virale, malgré le traitement anti-CCR5, qu’à attendre quinze jours un test incertain.

A retenir

Les molécules CCR5 et CXCR4 exprimée à la surface de certaines cellules servent de co-récepteurs au VIH, c’est-à-dire, qu’elles facilitent l’entrée du VIH dans la cellule après l’interaction avec le CD4. Ceci en fait des cibles privilégiées, non virales, pour enrayer l’infection. La piste des anti-CCR5 et des anti-CXCR4 ne fait que commencer. L’idée de ces produits est née grâce à des connaissances sur notre immunité et sur le virus à combattre qui sont encore très lacunaires. Au stade actuel, les industriels du médicament ont le choix entre poursuivre une course folle à la mise sur le marché d’un médicament, course qui peut aboutir à d’autres échecs sans en comprendre les raisons profondes ou bien approfondir les questions qui restent en suspens afin de tirer le meilleur parti de cette faiblesse du VIH. Mais exprimée autrement, la question qui se pose est de savoir à quel point les industriels du médicament misent plus sur la chance que sur la connaissance pour vendre un produit qui soigne, ou plus exactement, pour trouver rapidement un produit qui se vend.