Chroniques de la CROI 2015 -4

L’infection à VIH au long cours n’est pas sans problèmes. La perturbation de l’immunité à laquelle se rajoute la toxicité des antirétroviraux aggravent les risques de contracter diverses affections dont les principales sont un risque accru de cancer, de maladies cardiovasculaires et d’atteintes rénales et osseuses. C’est principalement sur ces derniers sujets qu’étaient organisées diverses sessions de ce dernier jour de conférence.

Steven Greenspoon (Harvard medical school, Boston) a consacré son intervention en plénière à l’affection cardiovasculaire chez les personnes séropositives. Rappelant que le risque d’infarctus ou d’autres atteintes cardiovasculaires est supérieur chez les personnes séropositives au VIH même avec un traitement antirétroviral et bien que celui-ci atténue quand même la progression de ces atteintes. Et même la prescription de statines n’est pas toujours de nature à améliorer les choses. En fait, le principal souci c’est l’inflammation chronique qui résulte de l’infection par le VIH.

Les présentations de résultats de recherche clinique de la matinée ont bien montré que si la rosuvastatine prescrite aux séropositifs n’améliore que faiblement les choses dans un essai clinique contre placebo en mesurant l’évolution sur le diamètre interne de la carotide (Grace A. McComsey, Case Western Reserve University à Cleveland) en revanche, un produit plus récent comme l’atorvastatine est beaucoup plus efficace sur les plaques d’athérome (Essai à Boston par S. Grinspoon et al.).

Les perturbations métaboliques liées au VIH ou à la toxicité des antirétroviraux sont nombreuses et difficiles à comprendre. Alors on essaye de réduire les risques associés comme dans l’essai de l’ANRS InterActiv qui mettait à l’épreuve la varénicline (Champix) contre un placebo pour étudier son efficacité dans l’arrêt du tabac. Si le produit semble faire indéniablement de l’effet ce n’est pas sans risque. Les effets indésirables de ce produit sont surtout des troubles psychiques et finalement ne s’avère pas spécialement plus efficace qu’un bon suivi avec counselling tel qu’observé dans la population générale.

La toxicité rénale est un souci récurrent dans la mesure où bon nombre de molécules des traitements antirétroviraux sont éliminés par cette voie. On a souvent observé des problèmes rénaux chez des personnes dont les traitements comportent du ténofovir, des antiprotéases comme l’atazanavir ou le lopinavir ainsi que l’abacavir. Une collaboration européenne a permis de comparer les données de nombreux malades dont les données médicales ont été confrontées au facteur de risque de développement d’une maladie chronique du rein mis au point dans la cohorte D :A :D afin de déterminer de façon précise quels médicaments sont les plus toxiques pour le rein. Il résulte de cette étude que le facteur de risque augmente avec l’exposition au ténofovir, à l’AZT et au lopinavir et reste stable pour les autres antirétroviraux. L’incidence de maladies chroniques du rein est la plus forte avec l’AZT, puis viennent le ténofovir et le lopinavir puis plus faible pour les autres médicaments. Un effet cumulatif pour les molécules les plus toxiques (ténofovir, AZT et lopinavir) a été constaté dans cette étude sur 6 ans. Mais ces atteintes rénales décroissent lentement lorsque les médicaments incriminés sont arrêtés.

Enfin, une solution pour lutter contre la toxicité des antirétroviraux est aussi d’améliorer les molécules actuelles. C’est ce que propose Gilead qui étudie le remplacement du « fumarate dioproxil de ténofovir » (TDF), telle que se nomme l’actuelle molécule active du ténofovir, par une nouvelle pro-drogue (il s’agit de composés chimiques destinés à faciliter l’absorption du produit dont il résulte au final du ténofovir dans l’organisme), l’alaféramide de ténofovir (TAF). Le principal avantage de cette nouvelle pro-drogue est de réduire la dose nécessaire de produit absorbé pour obtenir la même dose intracellulaire de ténofovir. Elle est donc plus efficace. Et ce faisant, le produit à éliminer est moindre, d’où une moindre toxicité. Que dire de plus sur ces résultats mirobolants sinon qu’ils sont présentés par le laboratoire qui commercialise le produit ? Certes, ce nouveau médicament est sûrement un progrès. On notera tout de même qu’il vient tout juste à point pour remplacer le ténofovir précédent dont le brevet vient à échéance en 2017…

« Le TPE, vous vous en souvenez ? » est le titre d’une de ces petites sessions de 13h30 appelées discussions thématiques au cours desquelles un débat s’instaure après quelques présentations rapides de petites études dur un thème donné. Le TPE était l’objet de l’une d’elles. La discussion a surtout permis de rappeler la difficulté énorme qu’il y a de faire progresser les connaissances sur cette technique prophylactique dans la mesure où il n’a jamais été proposé d’étude randomisée contre placébo après les résultats de la seule étude qui montrait un probable facteur de protection de 80% (Etude cas-témoins sur les séroconversions VIH chez le personnel de santé après exposition percutanée à du sang contaminé – Etats-Unis, France et Royaume Uni – Janvier 1988 à aoüt 1994 publié dans le BEH n°18 – 1996).

Les seules études qui ont permis d’avancer sur la question ont été celles réalisées sur un modèle animal dans les années 90 par une équipe du NIH qui ont confirmé les paramètres utilisés depuis pour l’administration du TPE. Il s’agit aujourd’hui de faire usage d’une trithérapie démarrée au plus tard dans les 48 heures après l’exposition pour une durée de 4 semaines.

Le constat est fait qu’à l’heure actuelle presque rien n’a évolué. Les études présentées sur le TPE permettent tout au plus de faire évoluer les combinaisons de traitements à utiliser, études bien utiles dans la mesure où l’observance de ces 4 semaines de traitement est souvent faible à cause des effets indésirables. Le confort est donc un facteur d’amélioration avéré. Il résulte de ces études qu’il y a moins d’arrêts d’un traitement associant le Truvada à du raltégravir ou du maraviroc plutôt que d’un traitement associant ce même truvada à du lopinavir. De même, les tentatives de TPE associant de l’efavirenz ont montré une plus faible observance en raison des effets produits par cette molécule. Enfin, il est clair que la proposition d’une combinaison en un seul comprimé (Stribild) est aussi un garant de réussite.

Pour terminer cette conférence, un symposium ouvrant sur des perspectives s’imposait. Compte tenu des considérables avancées thérapeutiques de ces derniers mois voire années mais aussi des controverses à propos du prix des traitements et donc de l’accessibilité des molécules, un tel symposium se devait de faire le tour des perspectives en matière d’hépatite C.

Ashwin Balagopal (John Hopkins Univ. Baltimore) a tenté de résumer et de présenter les enjeux de recherche actuels en matière de physiopathologie. Il a rappelé qu’on parlait ici de 180 millions de personnes atteintes, d’une épidémiologie qui montrait une prévalence et une incidence un peu plus forte chez les HSH que chez les hétérosexuels et une réduction progressive de l’incidence chez les usagers de drogues même s’il s’agit toujours de la population cible la plus touchée.

L’infection par le VHC se traduit essentiellement par une implantation dans les cellules du foie. Entre 20% et 45% des hépatocytes sont ainsi infectées, soit entre 20 et 45 milliards de cellules qui produisent chacune de une à cent copies de virus par jour. Un certain nombre de personnes atteintes (20% à 25%) parviennent néanmoins à éliminer cette infection dans les 6 mois. Les autres deviennent des malades chroniques dont la maladie évolue lentement sur une moyenne d’une dizaine d’années. Quels sont les déterminants de cette capacité à résister à l’infection ? Le genre : les femmes sont plus susceptibles d’éliminer leur infection ; la co-infection avec le VIH : les séropositifs éliminent moins facilement le VHC ; l’origine ethnique : les noirs éliminent moins facilement, les asiatiques plus facilement, les caucasiens étant en position statistique intermédiaire ; les personnes qui ont éliminé une hépatite C dans le passé sont plus susceptibles d’en éliminer une autre.

Les études génétiques montrent qu’il existe des variables génétiques de susceptibilité ou, à l’inverse, de résistance à l’hépatite C. Ce sont les gènes des récepteurs à l’interféron qui sont les plus associés à l’élimination du VHC. Mais d’une manière générale, toutes les familles de cellules de l’immunité ont un rôle dans la lutte contre ce virus : les cellules NK sont capables de restreindre la propagation du virus, les anticorps neutralisants sont associés avec diverses mutations de l’enveloppe virale, les lymphocytes T voient leur action diminuer avec le temps dans les infections chroniques. Tout un ensemble d’éléments qui font dire à notre orateur que non seulement il semble possible de concevoir un vaccin contre le VHC mais que ce serait probablement la solution la plus efficace pour éradiquer cette maladie.

Gregory Dore (Sydney, Australie) a ensuite abordé la question de l’hépatite C sous un angle plus orienté santé publique et posé pour cela quelques questions essentielles. Des questions de terminologie, notamment, avec la définition de ce que l’on vise, l’éradication (suppression totale) , l’élimination (sous-entendue du risque, c’est-à-dire un niveau de transmission sub-optimal pour développer une épidémie) ou le contrôle de l’épidémie. Ainsi les modélisations à partir des possibilités thérapeutiques actuelles permettent d’affirmer que l’élimination est possible. Elles ont même été chiffrées par les Australiens qui visent 2027 avec 80% de personnes atteintes guéries.

Parmi les défis de cette lutte, celui du dépistage est important tant pour mesurer la réelle ampleur de l’épidémie que pour atteindre les personnes concernées en termes de prise en charge. Les déterminants de communication qui ont pu être recensés en la matière sont les usagers de drogue et plus particulièrement de traitements de substitution aux opiacés, les prisonniers, les HSH, mais pas la génération des baby boomers. L’Australie met actuellement en œuvre un vaste programme visant à une stratégie de TasP, c’est-à-dire de prise en charge la plus précoce et la plus vaste possible destinée à couper les chaînes de transmission. Les populations prioritaires de ce programme sont les HSH séropositifs au VIH et les prisonniers. Un vaste programme de dépistage et de traitement de l’hépatite C nommé STOPC a ainsi été initié dans les prisons australiennes en commençant par les quartiers de haute sécurité puis devant s’étendre aux autres prisons. Ce programme décliné sur la période 2014 – 2019 prévoit de soigner toutes les personnes dépistées par un traitement sans interféron. C’est un modèle de pragmatisme et de courage politique en matière de santé publique.

D’autre part, le programme CEASE vise l’élimination de l’hépatite C chez les HSH séropositifs au VIH. On estime qu’entre les 28800 séropositifs au VIH et les 230000 séropositifs au VHC en Australie, il existe une population de co-infectés d’environ 10% qui doivent être la priorité en matière de traitement du VIH. La cascade australienne de prise en charge montrant que 86% des séropositifs sont dépistés et 62% vivent avec un traitement efficace est un résultat plutôt garant d’efficacité du système de soins australien et donne des gages de réussite de ce programme. Enfin, Pour ce qui concerne les usagers de drogue, le constat qui est fait à ce jour en matière d’hépatite montre une divergence très nette entre les jeunes injecteurs, plus enclins à partager les seringues et donc à propager l’épidémie et les plus âgés, contaminés depuis longtemps et donc plutôt en proie avec l’évolution d’une maladie chronique vers la cirrhose. Le défi de l’hépatite C est donc clairement celui de l’accès aux soins.

Le point thérapeutique a été présenté par Mark S. Sulkowski (John Hopkins univ. Baltimore) Un point essentiellement technique dans lequel on a découvert que l’imagination en noms de molécules était intarissable. En entendant cette incroyable multiplication de nouveaux traitements, on a peine à se souvenir des années 80 au cours desquelles le virus de l’hépatite C a été isolé à une époque dominée par la problématique du sida et où l’on parlait encore de virus hépatique non-A non-B. Depuis, l’évolution de la thérapeutique a connu un cheminement un peu similaire à celui du sida marqué par la révolution des trithérapies. En effet, l’apparition très récente de molécules à cible virale et de leur combinaison en multithérapies hautement efficace met fin aux nombreuses années de traitement immunostimulant combinant interféron et ribavirine.

Les principales caractéristiques de ce changement sont la disparition des effets indésirables très lourds de cette ancienne thérapeutique, la durée des thérapies mais surtout l’efficacité considérée avec les dernières combinaisons comme presque totale contre toute la diversité des souches du VHC. L’explosion de l’apparition de ces traitements à cible virale n’est encore de loin pas terminée puisqu’elle se décline à la fois en terme de multiplication des familles de molécules dirigées vers différentes étapes du cycle de reproduction du virus mais aussi en termes de concurrence économique, lutte acharnée entre les plus grandes firmes pharmaceutiques avides de se tailler une part de ce gâteau impressionnant que constitue l’hépatite C.

Enfin, « last but not least », il fallait bien la sagesse de Marion G. Peters (UCSF) pour aborder le défi le plus vertigineux dans l’épidémie d’hépatite C, la question du prix des médicaments. Sans reprendre tous les éléments qu’elle a présentés et qui concernaient essentiellement les Etats-Unis au système de soins décidément indescriptible de complexité, on se contentera de remarquer qu’au prix des thérapies actuelles, la prise en charge des quelques 180 millions de personnes atteintes dans le monde revient à une dépense pratiquement équivalente au PIB des Etats-Unis. Ce qu’il ne faudrait surtout pas oublier, c’est que si les permières solutions thérapeutiques semblent hors d’atteinte pour la plupart des malades, il est clair qu’avec la concurrence effrénée et les lois du marché, cette situation évoluera certainement plus vite qu’on n’aura le temps de prendre réellement en charge toutes les personnes atteintes.