Act Up-Paris

actu des traitements

2011-12-30T15:19:00Z

Victrelis® : enfin des données chez les personnes co-infectées

Mis sur le marché depuis l'été dernier, le traitement anti-VHC, Victrelis® (bocéprévir) a été le premier inhibiteur de la protéase du VHC approuvé par l'Agence du médicament. Demandés dès le début de son développement par les activistes, les résultats d'essai réalisés avec des personnes co-infectées ont été publiés en octobre dernier. Ils indiquent qu'à 24 semaines, le bocéprévir ajouté à l'interféron et la ribavirine est deux fois plus efficace sur la baisse de la charge virale : 70% pour la trithérapie versus 34% pour la bithérapie. Les participantEs, au nombre de 100 (dont 31% de femmes) étaient naïfVEs de traitements anti-VHC, mais pas anti-VIH et avaient une charge virale VIH indétectable ; 95% des participantEs n'étaient pas au stade de la cirrhose et 88% avaient une charge virale VHC élevée. Un profil qui ne représente pas l'ensemble des personnes co-infectées, en particulier celles qui ont le plus besoin de ces traitements.

2 en 1 (atazanavir + cobicistat)

L'atazanavir et le cobicistat en un médicament unique ? C'est le projet des laboratoires BMS et Gilead, qui viennent de se mettre d'accord pour travailler sur ce développement. Le cobicistat est un booster qui améliore les effets thérapeutiques de l'atazanavir.

efavirenz en générique

Le Sustiva® pourrait bientôt voir arriver sur le marché européen son jumeau générique. En effet le laboratoire Teva a reçu un avis favorable de la Commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Agence européenne du médicament pour produire de l'efavirenz générique [1]. Un premier pas dans l'arrivée des génériques des antirétroviraux en France.

le quad

Après les trithérapies tout-en-un, des laboratoires s'associent entre eux pour la production d'une quadrithérapie en un seul comprimé. Il s'agirait de produire le darunavir (Prezista®) + l'emtricitabine (Emtriva®) + le ténofovir (plus précisément sa pro-drogue, le GS 7340, Viread®) + le cobicistat (le booster de Gilead). Le dossier n'est pas encore finalisé : ce traitement simplifié n'est pas attendu avant 2014.

prescripteurs de New Fill®

L'association Actions Traitements a publié la mise à jour des médecins injecteurs du produit de comblement, le New Fill®, utilisé pour les lipoatrophies. Ce tableau est en ligne sur le site de l'association

Evipléra®

L'agence européenne du médicament a autorisé en novembre dernier la mise sur le marché de la trithérapie Eviplera® (rilpivirine + emtricitabine + ténofovir). Ce traitement à prise quotidienne unique est destiné aux personnes naïves de traitements et ayant une charge virale inférieure à 100.000 copies/mL. Cette multithérapie est déjà commercialisée aux Etats-Unis, sous le nom de Complera®. C'est donc la seconde trithérapie homologuée en Europe (la première étant Atripla® : éfavirenz + emtricitabine + ténofovir).

vers la fin des comprimés ?

Une firme américaine, ImQuest Biosciences, a présenté en octobre les premiers résultats d'efficacité d'un patch antirétroviral. Encore en phase précoce de développement, l'antirétroviral à l'essai est un analogue non-nuclosidique de la transcriptase inverse, la pyrimidinedione (IQP-0410). Comme les patchs de nicotine, cette méthode permet la diffusion régulière et constante : libération de plus de 96% du médicament sur une semaine. Une innovation qui éviterait les nombreux comprimés à avaler chaque jour, et surtout permettrait une meilleure observance. Les essais sur l'animal devrait commencer rapidement, mais pas avant 3 ans chez l'humain.

[1] un médicament dit générique est la copie exacte d'un médicament de marque, dont il conserve la dénomination commune internationale (DCI). Un médicament peut en effet être reproduit lorsque son brevet arrive à échéance, à condition d'en respecter la composition chimique, la biodisponibilité, l'efficacité et la présentation. Le générique est en général vendu moins cher.

en bref

2011-12-30T15:14:00Z

loi sur la sécurité du médicament

Après des discussions au Parlement plus longues que prévu, la loi sur la sécurité du médicament, dont nous décrivions en détail le passage à l'Assemblée nationale en première lecture, a été adoptée. Le TRT-5 a réussi à conserver un système souple des Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU), ce dispositif vital qui permet de mettre à disposition de personnes sans autre choix thérapeutiques des médicaments qui n'ont pas encore reçu d'Autorisations de mise sur le marché (AMM). L'investissement des associations sur le sujet s'est avéré indispensable tout au long des débats tant les parlementaires semblaient ignorer que les ATU contribuent à sauver des vies. Nous reviendrons en détail sur tous les aspects de la loi dans le prochain numéro de Protocoles, quand les textes d'application seront connus.

VIH & tuberculose : étude Camélia

Référence au roman d'Alexandre Dumas, cette étude qui vient de s'achever portait sur l'initiation du traitement antirétroviral pour les personnes co-infectées VIH – tuberculose. Réalisée au Cambodge pendant 5 ans, l'essai comparait l'efficacité clinique de deux stratégies thérapeutiques : introduction précoce des antirétroviraux (stavudine, lamivudine, éfavirenz) quinze jours après le début du traitement anti-tuberculeux, versus introduction tardive des antirétroviraux (même schéma) huit semaines après le début des anti-tuberculeux.

Les résultats montrent clairement que pour réduire la mortalité, il faut débuter le traitement antirétroviral de façon précoce, 2 semaines après le démarrage des antituberculeux, chez les personnes sévèrement immunodéprimés. L'étude, coordonnée par l'Institut Pasteur du Cambodge et par le Cambodian Health Committee, une association cambodgienne, a démontré que le risque de décès a pu être réduit de 34% lorsque le traitement contre le VIH débutait seulement deux semaines après le traitement contre la tuberculose. La tuberculose est la co-infection la plus fréquente chez les personnes vivant avec le VIH. Chaque année, 456 000 personnes décèdent de cette double infection dans le monde. Les traitements de ces deux infections sont lourds et comportent de nombreuses interactions. Les résultats de l'étude apportent un nouvel éclairage sur la meilleure stratégie de traitement, et vont justifier une révision des Recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé en 2012.

témoignages pour Actions Traitements

L'association Actions Traitements lance un appel à témoins :

« Vous avez appris votre séropositivité depuis ces cinq dernières années (soit à partir de 2007) et aujourd'hui vous suivez un traitement antirétroviral (ou celui-ci a été différé par votre médecin). Votre témoignage anonyme sur votre parcours de ces dernières années nous intéresse. Il sera utile pour tous et donnera lieu à l'écriture d'un article synthétisé dans InfoTraitements.

Vous pourrez témoigner de votre savoir-faire et expérience de vie avec le VIH. Et notamment en revenant sur les moments qui vous ont le plus marqué. À titre indicatif, citons : l'annonce du diagnostic de l'infection à VIH et le partage de cet événement avec vos proches, la relation patient-médecin et le vécu des traitements, les fragilités ou inquiétudes ressenties mais aussi l'évolution de vos projets professionnel et personnel, etc.

Si vous êtes volontaire pour cette démarche anonyme : prenez contact dès à présent avec Emily Fleury à Actions Traitements au 01 43 67 20 60 ou par email à efleury@actions-traitements.org en indiquant les moments où l'on peut vous joindre le plus facilement pour un entretien téléphonique avec un numéro fixe et/ou portable. Cet entretien vous sera ensuite proposé en tenant compte de vos disponibilités et sur la ligne de votre choix. »

enfin une étude sur le cœur des femmes

Alors que les femmes sont les grandes oubliées de la surveillance cardiaque, des chercheurs commencent à s'intéresser à ce sujet. On sait pourtant que de plus en plus de femmes vivant avec le VIH souffrent de pathologies cardio-vasculaires, sans que cela ne mobilise la plupart des soignants. [1] En France, une femme sur trois meurt des suites d'une pathologie cardio-vasculaire, mais les messages de prévention, les études de dépistage, la recherche et les traitements concernent pourtant, pour l'essentiel, la population masculine. Forte de ce constat, une équipe de cardiologues s'est lancée dans un programme de recherche sur le coeur des femmes par le biais de la Fondation Recherche Cardio-vasculaire. Ce premier pas permettra à 500 femmes consultant en service de cardiologie de participer à la recherche pour mieux évaluer les spécificités cardiaques féminines.

diabète, âge et VIH

L'incidence du diabète est nettement plus élevée chez les personnes vivant avec le VIH sous traitement antirétroviral que dans la population non-infectée, maladie liée à l'âge et à l'adiposité. Les données sur ce sujet ont été parfois contradictoires, mais les résultats de la cohorte Aproco-Copilote sont clairs. Bénéficiant d'une durée de recherche importante - près de 15 ans -, les données qui en résultent sont précieuses. Entre 1997 et 2009, 1.047 personnes ont été suivies, 111 cas de diabètes ont été identifiés, une incidence identique pour les hommes et les femmes. Une variation au cours du temps a été observée, avec un pic autour des années 1999-2000 puis une décrue expliquée par l'apparition de nouveaux antirétroviraux. L'âge a été associé au risque de diabète, ainsi que les paramètres d'adiposité, les patients en surpoids avaient un risque multiplié par 1,9 et les obèses par 2,8. Par ailleurs, la lipo-atrophie multipliait le risque par 2,1. Aucune association n'a été trouvée avec les antécédents familiaux de diabète, l'hypertension, le tabagisme, la co-infection avec le VHC, les caractéristiques liées au VIH ou l'origine ethnique. Par contre certains antirétroviraux sont mis en cause : l'indinavir (Crixivan®) ou la stavudine (Zerit®) pour une forte prévalence du diabète, ainsi que la didanosine (Videx®) en utilisation prolongée et au contraire, une décroissance de l'incidence avec le nelfinavir (Viracept®). Selon les chercheurs, les diabètes développés par les personnes vivant avec le VIH diffèrent de ceux de la population générale car les antirétroviraux prennent le pas sur les facteurs de risques traditionnels, et leurs effets persistent même après l'arrêt des médicaments.

l'ANRS devient ANRSH, une agence autonome de l'Inserm

Depuis le 1er janvier, l'ANRS a changé de statut. Elle cesse d'exister sous forme de groupement d'intérêt public (GIP) et devient une agence autonome au sein de l'Inserm. L'ANRSH conserve son budget, qu'elle a vu réduit des 5% de la réserve budgétaire habituellement alloués en fin d'année. Cette baisse importante aura des conséquences sur le lancement de certaines recherches. L'agence garde son autonomie et sa capacité de mobiliser les équipes sur des thématiques prioritaires de recherche sur le VIH et les hépatites. Si les dirigeants mettent en avant l'intérêt de la « fusion » pour des raisons de meilleure coordination dans le champ des maladies infectieuses, l'expérience de l'ANRS avec le milieu associatif au Nord, comme au Sud pourra être bien utile à l'INSERM. Espérons que l'action associative perdure et ne sois pas noyée dans les méandres de cet Institut gigantesque.

lutte contre l'ostéoporose et VHC : interactions bénéfiques

Une étude japonaise a montré que le raloxifène, médicament utilisé pour lutter contre l'ostéoprose, améliore le traitement contre l'hépatite C des femmes ménopausées. Utilisé en préventif et pour traiter l'ostéoporose, le raloxifène agit sur l'activation des récepteurs aux oestrogènes. Or la sécrétion d'oestrogènes peut avoir un impact sur l'évolution naturelle d'une hépatite C et sur la réponse à son traitement. Pour preuve, la fibrose hépatique progresse plus rapidement chez les hommes et les femmes ménopausées que chez les femmes en âge de procréer. De même, une ménopause précoce est associée à une plus faible chance de guérison d'une hépatite C traitée. Dans l'étude japonaise, les 123 participantes, toutes ménopausées et souffrant d'une hépatite C chronique de génotype 1, ont reçu pendant 48 semaines une bithérapie (interféron pégylé alfa + ribavirine) et pour la moitié d'entre elles, du raloxifène en plus. Le taux de réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt des traitements était de 61,3% pour le groupe avec raloxifène contre 34,4%. Une belle découverte.

la SFLS en webcast

Les 3 et 4 novembre dernier se tenait le Congrès de la Société française de lutte contre le sida, sur le thème de la santé sexuelle et le VIH. Pour les personnes qui n'ont pu s'y rendre, il est possible d'en suivre les interventions, qui sont disponibles en webcast sur le site de la SFLS

interactions entre anti-épileptiques et antirétroviraux

Les anti-épileptiques agissent sur l'épilepsie mais aussi sur les neuropathies périphériques, troubles de la santé fréquents chez les personnes vivant avec le VIH. Aujourd'hui, plus de 55 % de ces personnes pourraient avoir une indication pour la prise à la fois d'antirétroviraux et d'anti-épileptiques. Or les connaissances concernant la co-administration de ces médicaments étaient jusqu'alors floues. Il existe des interactions entre certains anti-épileptiques et certains antirétroviraux, qui conduisent à envisager des ajustements de doses pour en conserver l'efficacité. A partir de 42 études réalisées sur l'utilisation des antirétroviraux et des anti-épileptiques, des chercheurs ont apportés de nouvelles recommandations.

Les personnes prenant de la phénytoïne pourraient nécessiter un dosage deux fois plus élevé de lopinavir/ritonavir (Kaletra®) pour maintenir inchangées leurs concentrations sanguines. Les personnes prenant de l'acide valproïque devraient réduire le dosage de zidovudine (Retrovir®), pour maintenir inchangée sa concentration sanguine. En revanche, la co-administration d'acide valproïque et d'éfavirenz ne nécessiterait pas d'ajustement de dosage. Les patients prenant de l'atazanavir "boosté" par du ritonavir auraient besoin d'un dosage deux fois plus élevé de lamotrigine pour maintenir sa concentration sanguine. La co-administration de raltégravir (Isentress®), d'atazanavir (Reyataz®) et de lamotrigine ne nécessiterait pas d'ajustement de dosage, tout comme la co-administration de raltégravir et de midazolam. Il est important d'éviter les anti-épileptiques induisant certaines enzymes métabolisant les médicaments (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) chez les personnes prenant des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, car le risque est que des interactions pharmacocinétiques empêchent toute suppression virologique.

[1] * lire à ce sujet l'intervention de William Lowenstein lors du dernier colloque Femmes & VIH

actu des traitements

2011-10-01T16:00:00Z

AMM américaine pour Complera®

L'agence du médicament américaine a accordé une autorisation de mise sur le marché pour Complera® pour les personnes naïves de traitement.
Ce nouveau médicament se compose d'emtricitabine + ténofovir (Truvada®) et de rilpivirine (Edurant®). Il sera prescrit en une prise par jour au moment des repas.
L'agence européenne du médicament devrait se prononcer quant à elle d'ici la fin de l'année. C'est la seconde mutithérapie en une prise que commercialise le laboratoire Gilead (la première étant Atripla®).

AMM pour Edurant® (rilpivirine)

Anciennement connu sous le sigle TMC 278, la rilpivirine a dorénavant un nom commercial : Edurant®. Cet analogue non nucléosidique de la transcriptase inverse vient de recevoir son AMM européenne pour des patients nouvellement infectés
et naïfs de traitement. Il sera dosé à 25 mg, en une prise unique quotidienne.

Viramune® en une prise par jour

L'agence européenne du médicament vient d'autoriser la prise de Viramune® (névirapine) en une prise unique quotidienne. Jusqu'à présent Viramune® était prescrit en deux prises par jour associé à une multithérapie. Le dosage a donc été multiplié par deux, mais les essais semblent montrer que les effets indésirables n'augmentent pas pour autant. Autorisé à être commercialisé en 1998, Viramune® est un analogue non nucléosidique de la transcriptase inverse.

AMM pour Victrelis® (bocéprévir)

Deux mois après les États-Unis, l'Europe a donné son accord de mise sur le marché du Victrelis* (bocéprévir) pour le traitement de l'hépatite C. Ce premier inhibiteur
de protéase du VHC devra être pris en association avec le peginterféron alpha
et la ribavirine, pour des personnes ayant une maladie hépatique compensée, naïves ou en échec après un premier traitement.

AMM pour Incivo® (télaprevir)

Incivo® est préconisé pour les personnes atteintes d'une hépatite C chronique
de génotype 1 (majoritaire en Europe) avec une cirrhose compensée, en association du peginterféron alpha et de la ribavirine (Pégasys® ou Viraféron-peg®) et en échec de traitement de cette bithérapie. Incivo® vient de recevoir son AMM européenne, quelques mois après les États-Unis.

Extension de l'indication de l'ATU* de cohorte d'Incivo® (télaprévir) aux co-infectés VIH-VHC

Depuis janvier 2011, Incivo® (télaprevir) a été mis à disposition dans le cadre d'une ATU de cohorte pour le traitement des personnes atteintes d'une hépatite C chronique de génotype 1 avec cirrhose compensée, en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine et en échec de traitement de cette bithérapie.
En mai dernier, la Commission d'AMM a décidé d'étendre le cadre de l'ATU de cohorte d'une autre antiprotéase anti VHC, le bocéprevir (Victrelis®), aux personnes cirrhotiques et co-infectées par le VIH et le VHC, pour lesquelles la situation de besoin était importante. En juillet, l'extension de l'ATU de cohorte d'Incivo® a suivi les mêmes paramètres : autorisé aux personnes cirrhotiques co-infectés par le VIH et le VHC sous réserve de l'association à certains traitements anti VIH précis, tenant compte des interactions médicamenteuses.

rilpivirine

2011-10-01T15:59:00Z

Une nouvelle molécule (Edurant®) et un nouveau « 3-en-1 » (Complera®) sont sur le point d'être mis sur le marché (voir actu des traitements). Retour sur les deux essais cliniques de phase III [1] qui ont évalué ce nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), la rilpivirine (Edurant®). Les deux essais ont montré que l'effet de cette molécule sur la charge virale chez des personnes naïves de traitement n'était pas inférieur à celui de l'efavirenz (Sustiva®), un autre INNTI couramment employé. Quoique présentant un profil de résistance moins favorable que l'efavirenz, le traitement à base de rilpivirine était mieux toléré et présentait un profil de sûreté d'emploi plus favorable.

La classe des INNTI

La rilpivirine (TMC278 ou Edurant®, présente aussi dans le comprimé trois en un Complera®, voir conclusion) appartient à la classe des antirétroviraux inhibiteurs de la transcriptase inverse de type non nucléosidique (INNTI). Elle vient de recevoir l'AMM européenne. Elle avait été approuvée par les autorités américaines (Food and Drug Administration ou FDA) en mai 2011, suite aux résultats favorables des deux essais THRIVE et ECHO dont le Lancet a publié le détail dans le numéro du 16 juillet 2011.

Les molécules INNTI de première génération incluent la névirapine (NVP ou Viramune®) approuvée par la FDA en 1996 et autorisée sur le marché français en 1998, la delavirdine (Rescriptor®) approuvée par la FDA en 1997, mais pas en France, et qui s'est avérée en fait moins efficace que son successeur, l'efavirenz (EFV ou Sustiva®) approuvé par la FDA en 1998 et mis sur le marché français en 1999. Une molécule de seconde génération, l'étravirine (TMC125 ou Intelence®) a été approuvée en 2007 par la FDA et en 2008 en France. Elle est indiquée pour les personnes en échappement thérapeutique et ayant des résistances aux autres INNTI.

Pourquoi une nouvelle molécule dans la classe des INNTI ?

Pour le premier traitement antirétroviral, les recommandations françaises du groupe d'experts pour la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH indiquent de recourir préférentiellement à une trithérapie comportant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI, mais il est aussi possible de prendre un inhibiteur nucléotidique). Quand le choix se porte sur l'utilisation d'un INNTI, les experts recommandent l'efavirenz – les deux INTI recommandés sont alors le tenofovir (TDF ou Viread®) et l'emtricitabine (FTC ou Emtriva®), disponibles sous forme combinée dans Truvada® – les trois inhibiteurs de la transcriptase inverse sont aussi disponibles en combinaison dans Atripla®.

Si l'efavirenz est l'INNTI de choix en combinaison avec deux INTI et s'il est relativement bien toléré, il présente néanmoins des effets secondaires de type cutané pouvant être sévères (rash). Sa prise peut s'accompagner aussi de sensations d'ébriété, de vertiges, de cauchemars et d'hallucinations qui peuvent être transitoires. En plus de ses effets neurologiques et psychiques, il peut augmenter les concentrations des triglycérides et du cholestérol de type LDL. Il est aussi tératogène [2] et, à ce titre, contre-indiqué pendant la grossesse. Enfin, côté profil de résistance virale, si la prise d'efavirenz s'accompagne de l'apparition de virus résistants à cette molécule, la résistance sera aussi effective pour les deux autres molécules de première génération, la névirapine et la delavirdine.

Rappelons que, comme pour tout médicament, c'est l'équilibre entre les risques (effets indésirables) et le bénéfice (ici baisse de la charge virale) qui détermine s'il y a lieu de continuer le traitement. Cela étant, il y a donc tout de même un intérêt pour identifier des molécules de la même classe qui seraient mieux tolérées globalement, surtout si la mise sous traitement de façon précoce devient la norme. Le développement de la rilpivirine du laboratoire Tibotec Pharmaceuticals s'inscrit dans une démarche de recherche d'un INNTI d'efficacité au moins aussi bonne que celle de l'efavirenz, avec des atouts supplémentaires au niveau tolérance et sûreté d'emploi.

Design des essais THRIVE et ECHO

Nous avions présenté la fiche essai ECHO (TMC278-C209) de l'évaluation de la rilpivirine dans le numéro 53 de Protocoles (octobre 2008). L'essai THRIVE (TMC278-C215) est un essai indépendant, mais de même design, visant aussi à comparer la rilpivirine à l'efavirenz. Dans ces essais, chaque INNTI faisait partie d'une trithérapie comprenant deux autres antirétroviraux inhibiteurs de la transcriptase inverse : le tenofovir (inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse) et l'emtricitabine (INTI) pour ECHO et deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques au choix des cliniciens investigateurs pour THRIVE.

Ces essais faisaient suite aux résultats encourageants de phase II. Leur design était :

– une phase III (nombre important de participants [3]),
– randomisée (l'attribution du type de trithérapie est faite de façon aléatoire),
– en double aveugle (ni les personnes participant à l'essai, ni les investigateurs ne connaissaient l'INNTI choisi, rilpivirine ou efavirenz),
– avec contrôle actif, c'est-à-dire connu pour être efficace (il s'agit du groupe recevant une trithérapie à base d'efavirenz et donc comparé au groupe recevant celle à base de rilpivirine),
– dite de non-infériorité, car le but est de montrer que la rilpivirine fait au moins aussi bien que l'efavirenz en terme d'efficacité sur la charge virale.

Les essais THRIVE et ECHO incluaient des participants adultes naïfs de traitement et infectés par le VIH-1 (mais pas par le VIH-2) provenant de divers pays : Etats-Unis et Porto-Rico, Canada, Australie, Europe, Afrique du Sud, Asie et Amérique Latine. THRIVE a débuté le 22 mai 2008 et ECHO le 21 avril 2008.

Résultats des essais THRIVE et ECHO

En résumé, les deux essais montrent que la trithérapie incluant la rilpivirine n'est pas inférieure à celle à base d'efavirenz chez les personnes naïves de traitement : les pourcentages de réussite de contrôle de la charge virale à 48 semaines sont similaires, autour de 83%. De plus, la prise de rilpivirine est mieux tolérée que celle d'efavirenz : 16% d'effets secondaires modérés ou graves dans le groupe rilpivirine par rapport à 31% dans le groupe efavirenz dans les deux essais. En particulier, il y a moins souvent apparition de rash ou de troubles du système nerveux central. L'abandon de la trithérapie proposée suite à ces effets secondaires est moins fréquente avec celle incluant la rilpivirine : 3% d'abandons contre 7% dans le groupe avec efavirenz dans l'essai THRIVE et 2% contre 8% dans l'essai ECHO.

Pour en savoir plus sur les aspects précédents, vous pouvez consulter les encadrés. Vous y verrez que l'analyse des pourcentages de succès en fonction de la charge virale en début d'essai fait apparaître des différences sur lesquelles nous reviendrons dans le chapitre suivant, avant de porter un regard particulier sur les résistances en cas d'échec thérapeutique.

Non-infériorité de la rilpivirine par rapport à l'efavirenz dans THRIVE et ECHO

On notera que la trithérapie avec rilpivirine n'apparaît pas supérieure
à celle avec efavirenz dans les deux essais.

Les investigateurs ont aussi analysé les pourcentages de réussite de contrôle de la charge virale en fonction des valeurs initiales de cette charge au recrutement. Ainsi, en combinant les chiffres publiés pour les deux essais, pour une charge initiale inférieure à 100 000 copies par millilitre, il apparaît que la trithérapie incluant la rilpivirine présente un pourcentage plus élevé de contrôle viral par rapport au groupe efavirenz, à savoir 90% (332 sur 368 personnes) contre 84% (276 sur 330). Par contre, les résultats vont dans le sens inverse quand la charge initiale était supérieure à 100 000 copies par millilitre, à savoir 77% (246 sur 318) contre 81% (285 sur 352) – si l'on stratifie en plus ce dernier groupe par rapport à plus ou moins 500 000 copies, les pourcentages sont de 80% contre 83% (entre 100 000 et 500 000 copies) et 70% contre 76% (>500 000 copies).

En termes de nombre de CD4, au cours des 48 semaines de l'essai THRIVE, ceux-ci remontaient de 189 cellules par microlitre (intervalle de confiance à 95%, IC 95% de 174 à 203) et 171 cellules par microlitre (IC 95% de 155 à 187) pour les groupes avec rilpivirine et efavirenz, respectivement, sans différence statistiquement significative entre les deux groupes. Les chiffres sont comparables pour l'essai ECHO :
+ 196 CD4 (IC 95% de 179 à 212) pour le groupe rilpivirine
et + 182 CD4 (IC 95% de 165 à 198) pour le groupe efavirenz.

Échecs virologiques dans les essais THRIVE et ECHO

L'analyse combinée des deux essais – telle que rapportée à la conférence internationale sur le sida (IAS) à Vienne en 2010 – fait apparaître un succès comparable pour les trithérapies utilisées à base de rilpivirine ou d'efavirenz, soit 84,3% de succès avec rilpivirine et 82,3% avec efavirenz (détails par essai indiqués dans le premier encadré). Parmi les personnes restantes (15,7% et 17,7%, respectivement), on peut distinguer trois principaux groupes : celles qui ont arrêté le traitement à cause d'effets secondaires ou de leur décès (voir encadré), celles qui l'ont arrêté pour d'autres raisons (personnes perdues de vue, inéligibles pour continuer le protocole ou retirées du protocole suite à la décision des sponsors des essais, protocole non suivi, retrait de consentement) et celles qui sont en échec virologique. Pour les effets adverses, les pourcentages sont de 2,2 et 7,2%, et pour les autres raisons, de 4,5 et 5,7% (groupe rilpivirine et efavirenz, respectivement).

Les échecs virologiques dans les deux essais correspondent donc à 9% dans le groupe rilpivirine et 4,8% dans le groupe efavirenz. L'analyse détaillée des chiffres publiés permet aussi de calculer les pourcentages de personnes n'ayant jamais eu de charge virale indétectable, soit 5,5% dans le groupe rilpivirine contre 2,6% dans le groupe efavirenz. Les autres (3,5% et 2,2%) ont présenté des rebonds de charge virale, c'est-à-dire qu'après un contrôle de la charge, celle-ci est redevenue détectable. Les investigateurs suggèrent un lien avec l'observance pour expliquer ces différences. L'autre élément à prendre en compte est la charge virale à la mise sous traitement. Comme indiqué dans le premier encadré, une charge virale supérieure à 100 000 copies par millilitre au départ coïncide avec de moins bons résultats d'une trithérapie initiée avec rilpivirine par rapport à celle contenant l'efavirenz.

Résistances dans les essais THRIVE et ECHO

On parle de résistance quand un traitement devient inactif contre le virus. Cela fait suite à l'adaptation de la population virale à la présence d'un médicament et repose sur la grande variabilité du virus lors de sa multiplication (apparition de mutations). Rappelons aussi qu'une contamination avec un virus déjà résistant est possible. Un des problèmes des résistances est ce que l'on nomme la résistance de classe : ainsi, pour ce qui nous intéresse, si un virus présente une mutation qui le rend résistant à un INNTI donné, il est possible qu'il devienne résistant à d'autres antirétroviraux de cette même classe. En conséquence, les options thérapeutiques s'amenuisent. Il était donc particulièrement intéressant d'étudier le profil de résistance éventuel suite à un traitement avec ce nouvel INNTI, la rilpivirine.
Pour les deux essais THRIVE et ECHO, au moment de l'échec virologique, il y avait globalement plus de personnes dans le groupe rilpivirine qui développaient des résistances aux INNTI que dans le groupe avec efavirenz. Le type de mutations observées dans la cible virale, la transcriptase inverse, différait aussi entre les deux groupes. Ces mutations apparaissant chez certaines personnes pourraient donc laisser moins d'options thérapeutiques alternatives dans la classe des inhibiteurs de transcriptase inverse (INNTI, mais aussi INTI, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) après la prise de rilpivirine qu'avec celle d'efavirenz (voir détails dans l'encadré “profils de résistance”).

Conclusions et perspectives

On pourra s'étonner du fait que deux essais quasiment identiques dans leur esprit aient été menés indépendamment. Cela renforce assurément la confiance que l'on peut avoir dans les résultats. En fait, cette stratégie de mener deux essais de phase III indépendants permet de répondre aux exigences des autorités américaines (la FDA) pour – en cas de résultats favorables – accélérer le processus d'autorisation de mise sur le marché (AMM). La FDA a effectivement approuvée l'utilisation de la rilpivirine chez les personnes naïves de traitement le 20 mai 2011, avant même la publication officielle des résultats. Les investigateurs annoncent aussi qu'ils publieront des résultats complémentaires intégrant les observations des deux essais combinés, ce qui permettra aussi de donner plus de poids aux futures conclusions grâce à des effectifs plus importants pour des analyses portant sur des sous-groupes de participants définis selon certains critères (type de traitement de base par exemple, laissé libre dans l'essai THRIVE).

Par ailleurs, d'autres essais sont en cours avec la rilpivirine. L'essai PAINT de phase II vise à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité anti-VIH1 chez des personnes adolescentes naïves de traitement. Toujours chez les personnes naïves de traitement, mais chez les adultes cette fois, un essai de phase III évalue deux groupes, l'un prenant un comprimé trois en un contenant efavirenz, emtricitabine et tenofovir (Atripla®) et l'autre prenant aussi un comprimé trois en un, mais cette fois avec la rilpivirine remplaçant l'efavirenz. Deux autres essais visent à déterminer le bénéfice éventuel d'un changement de traitement chez des personnes déjà sous traitement efficace pour contrôler la charge virale (toujours VIH-1). Dans le premier essai (États-Unis), il s'agit de passer d'une thérapie efficace à base du comprimé contenant efavirenz, emtricitabine et tenofovir (Atripla®) à l'utilisation du comprimé à dosage fixé contenant l'emtricitabine, la rilpivirine et le tenofovir. Pour le second essai de phase III (international, dont la France), le passage s'effectue d'une thérapie efficace à base d'un inhibiteur de protéase boosté au ritonavir (Norvir®) combiné à deux INTI à l'utilisation du comprimé à dosage fixé contenant l'emtricitabine, la rilpivirine et le tenofovir.

Ce dernier comprimé, né de la collaboration entre Gilead et Tibotec, a obtenu son autorisation de mise sur le marché au mois d'août 2011 par la FDA. L'autorisation vaut pour les personnes naïves de traitement. Ce sera le second comprimé trois en un de Gilead. Le nom américain choisi est Complera®, où la rilpivirine (Edurant®) en association avec Truvada® (emtricitabine/Emtriva® et tenofovir/Viread®) fait le pendant de l'efavirenz (Sustiva®) associé avec Truvada® dans Atripla®. Côté européen, Edurant® vient d'obtenir l'AMM ; celle de Complera® devrait arriver d'ici la fin de l'année.

Tolérance et sécurité d'emploi de la rilpivirine dans les essais THRIVE et ECHO

Dans l'essai THRIVE, le nombre de personnes qui ont arrêté le traitement proposé était plus faible dans le groupe avec rilpivirine que dans celui avec efavirenz, qu'il s'agisse d'arrêts suite à des effets secondaires ou pour d'autres raisons (protocole non suivi, retrait de consentement, etc.). 4% des participants (15 sur 340) dans le groupe recevant la rilpivirine et 7% (25 sur 338) dans le groupe avec efavirenz ont stoppé le traitement initialement proposé suite à des événements adverses, qu'ils s'agissent d'effets secondaires ou de décès – les décès sont rapportés comme indépendants des traitements (une bronchopneumonie dans le groupe rilpivirine, une toxoplasmose cérébrale avec dysenterie, un accident vasculaire cérébral et un arrêt respiratoire dans le groupe efavirenz).

Les observations de sécurité d'emploi sur 48 semaines et au-delà pour l'essai THRIVE indiquent que les effets indésirables sont en général légers à modérés (grades 1 et 2, sur une échelle allant jusqu'à 4 [4]). L'apparition d'événements secondaires de grade 2 à 4 possiblement liés au traitement était moindre dans le groupe avec rilpivirine que dans celui avec efavirenz. En particulier, alors que l'apparition d'un rash (éruption cutanée) a conduit à l'arrêt du traitement proposé chez cinq des 30 personnes concernées prenant la trithérapie incluant l'efavirenz, aucun arrêt n'a été constaté sous rilpivirine pour cause de rash (un seul rash répertorié). Le rash concernait 3% des personnes sous traitement incluant la rilpivirine (grade 1 ou 2) et 13% avec efavirenz (99% de grade 1 ou 2, 1% de grade 3). Mises à part les 5 personnes sous efavirenz dont le rash a conduit à cesser la prise, toutes les autres l'ont vu régresser.

Les anomalies de grade 3 ou 4 associées à un dosage biologique donné à 48 semaines concernaient en général moins de 3% des effectifs de chaque groupe, à l'exception du cholestérol LDL, élevé chez 6% des personnes du groupe efavirenz, contre 1% dans le groupe rilpivirine. Si l'augmentation du cholestérol (total, HDL et LDL) et des triglycérides au cours de l'essai était moindre en cas de prise de rilpivirine par rapport à la prise d'efavirenz, l'évolution du rapport du cholestérol total au cholestérol HDL ne différait pas entre les deux groupes.

De même, pour l'essai ECHO, les effets secondaires étaient généralement de grade 1 ou 2. Le nombre d'effets de grade 2 ou plus était aussi plus important dans le groupe efavirenz. Qualitativement, il s'agissait principalement de vertiges, rêves anormaux et cauchemars, insomnies, nausées et de rash. Nous ne détaillerons pas les chiffres cette fois, ni pour les paramètres biologiques (cholestérol, etc.), car les tendances sont globalement semblables à celles de l'essai THRIVE. Les événements dits graves touchaient à peu près la même proportion dans les deux groupes (7 et 9%) – avec une mort constatée dans le groupe efavirenz due à un lymphome de Burkitt, sans lien avec le traitement, et aucune dans le groupe rilpivirine. Comme précédemment, les discontinuations de traitement étaient plus fréquentes avec efavirenz (8% contre 2% avec rilpivirine).

Profils de résistance dans les essais THRIVE et ECHO

Un commentaire accompagnant la publication des résultats des deux essais dans le Lancet du 16 juillet résume ce que les investigateurs ont publié pour chaque essai à propos des résistances croisées. Pour les personnes en échec thérapeutique dans les essais THRIVE et ECHO, 63% dans le groupe rilpivirine ont développé au moins une mutation associée à la résistance aux INNTI. Il s'agit principalement de la mutation qui touche l'acide aminé 138 de la transcriptase inverse identifiée comme E138K, mais d'autres positions dans la séquence de l'enzyme peuvent aussi être affectées : K101E, H221Y, V189I, Y181C ou V90I (chaque nombre indique la position de l'acide aminé, l'élément de base du chapelet constituant la séquence d'une protéine ; les lettres renvoient aux noms des acides aminés eux-mêmes, la première lettre correspondant à l'acide aminé dans la séquence originale du virus et la seconde à l'acide aminé remplaçant dans la séquence mutée). Dans le groupe efavirenz, 54% des personnes en échec thérapeutique ont développé au moins une mutation associée à la résistance aux INNTI, principalement avec une mutation K103N, les autres étant V106M, Y188C ou K101E.

Les auteurs du commentaire notent que pour les personnes en échec virologique sous rilpivirine qui avaient une résistance phénotypique [5] à la rilpivirine, 45%, 87% et 90% présentaient une résistance croisée à la névirapine, à l'efavirenz et à l'étravirine, respectivement. Cela exclut alors le recours à un autre INNTI pour ces personnes. Par contre, en cas de résistance à l'efavirenz, il y aurait toujours la possibilité de recourir à l'étravirine et sans doute à la rilpivirine, comme nouvelle option thérapeutique – l'emploi du conditionnel est de rigueur, des études complémentaires étant nécessaires pour s'en assurer.

Enfin, les deux essais révèlent qu'il y a une proportion plus élevée sous rilpivirine que sous efavirenz de personnes en échec thérapeutique qui développent des mutations conférant une résistance aux INTI : 68% contre 32%. La principale position affectée est la même dans les deux groupes, mais l'acide aminé substituant diffère : M184I et M184V, respectivement.

Les auteurs de ce commentaire déplorent qu'une analyse combinée des résultats n'ait pas été publiée, vu l'importance des enjeux de résistance croisée.

[1] Phase I :
tolérance, toxicité,
Phase II :
efficacité, pharmacologie,
Phase III : comparaison (avec placebo ou traitement de référence),
Phase IV :
effets indésirales,
plus rares ou tardifs.

[2] tératogène : on dit d'une substance qu'elle est tératogène quand elle est susceptible d'être à l'origine d'anomalies au cours du développement de l'embryon ou du fœtus.

[3] comme à l'accoutumée, nous déplorons le faible nombre de femmes recrutées - moins de 28% - d'autant plus que dans les remarques finales de leur publication dans le Lancet, les investigateurs de l'essai THRIVE notent qu'une des limitations de leur essai – partagée par la plupart des essais cliniques portant sur des populations séropositives pour le VIH, écrivent-ils de surcroît – est de sous-représenter certaines populations de malades, et ils citent les femmes comme exemple…

[4] grade 1, anomalie légère (effet sans conséquence), gène légère ou transitoire sans limitation de l'activité quotidienne habituelle ;
grade 2 = anomalie modérée, limitation partielle de l'activité quotidienne habituelle ; une intervention médicale ou un traitement correcteur ne sont pas nécessaires pour le grade 1 ou obligatoirement nécessaires pour le grade 2 ;
grade 3 = anomalie sévère avec limitation de l'activité quotidienne habituelle nécessitant une intervention médicale et un traitement correcteur, hospitalisation possible ;
grade 4 = menace vitale (pouvant entraîner le décès), nécessitant une intervention médicale ou un traitement correcteur, presque toujours en milieu hospitalier

[5] on parle de test de résistance génotypique quand on évalue les séquences mutées et de test de résistance phénotypique quand on évalue la capacité effective du virus muté à être résistant à un traitement lors de la réalisation d'expériences au laboratoire avec le virus isolé en dehors de notre organisme et confronté au traitement.

sécurité du médicament : réel enjeu politique ou alibi médiatique ?

2011-10-01T15:50:00Z

Au moment où nous bouclons, la loi-phare de Xavier Bertrand est passée en première lecture à l'Assemblée Nationale. Le Sénat, qui vient de basculer dans l'opposition gouvernementale, est susceptible de l'améliorer. Tout comme nous avons travaillé avec les députéEs, nous nous emploierons à convaincre les sénateurRICEs de la nécessité d'améliorer ce texte trop timide sur de nombreux sujets : présence des femmes et des minorités dans les essais, souplesse des ATU, transparence du prix du médicament. Nous ferons le bilan du texte définitif dans le prochain numéro.

Le 1er août 2011, Xavier Bertrand déposait un projet de loi “relatif au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé”. Le gouvernement aurait tiré les leçons du “drame” du Mediator et consulté touTEs les acteurRICEs de la politique du médicament pour aboutir à ce texte.

La démocratie sanitaire en spectacle

Sur le papier, en effet, il y a eu consultation : un rapport de l'IGAS, deux rapports parlementaires, et tenue d'assises du médicament. Xavier Bertrand y a réuni toutes les parties prenantes, y compris des associations, et a mobilisé en un temps record des fonctionnaires de la Cour des comptes, des administrations sanitaires et de son cabinet. C'est bien la preuve que des moyens peuvent être dégagés pour des consultations, y compris dans l'urgence. Aides, le CISS, d'autres associations de malades, la revue Prescrire ont contribué aux débats et aux propositions.

Le hic, c'est que des assises ne servent à rien si la parole des premiErEs concernéEs, les malades, et celle des “lanceurSEs d'alerte” n'est pas écoutée. Très peu de propositions des associations ont été retenues à la fin de ces assises. Et la loi a encore procédé à un nouveau filtre. Aides a par exemple porté 14 propositions dans lesquelles nous pouvons nous retrouver. L'une qui nous tient particulièrement à coeur : l'inclusion dans les essais de populations ignorées (femmes, personnes âgées, trans, usagErEs de drogues, coinfectéEs) a été tout simplement mise de côté. De même, la cinquantaine de propositions, des plus pertinentes, de la revue indépendante Prescrire, sont passés par un filtre politique conséquent.

On a donc au final un projet de loi qui aurait pu être rédigé sans mobiliser des assises, celles-ci n'ayant servi que d'alibi-spectacle pour faire croire à un quelconque intérêt du gouvernement pour la démocratie sanitaire.
Révolution et bouts de ficelle

Pour Xavier Bertrand et l'UMP, il faut faire vite. On déclare une procédure d'urgence. Le texte, au lieu de passer deux fois à l'Assemblée nationale et au Sénat, ne fera l'objet que d'une seule lecture. Autant d'occasions en moins pour les associations de convaincre les députéEs de la pertinence de tel ou tel amendement. Rien ne vient justifier cette rapidité – hormis, bien sûr, le fait de pouvoir dire à quelques mois des élections que l'UMP se bouge pour la sécurité du médicament. Difficile par contre de dire si le texte, en son état initial, va réellement faire bouger les choses en matière de sécurité du médicament.

La mesure-phare ravira les amateurs d'acronymes. L'AFSSAPS devient Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). C'est plus court à écrire, mais moins pratique à dire. La loi dote la nouvelle agence des mêmes compétences que sa prédécesseuse. Elle a pour missions principales “l'évaluation des bénéfices et des risques liés à l'utilisation des produits à finalité sanitaire destinés à l'homme et des produits à finalité cosmétiques et (…) leur réévaluation” ; elle “encourage la recherche, assure la coordination et, le cas échéant, conduit des études de suivi des patients et de recueil des données d'efficacité et de tolérance” ; elle “peut accéder dans des conditions préservant la confidentialité des données à l'égard des tiers, aux informations nécessaires à l'exercice de ses missions qui sont détenues par toute personne physique ou morale responsable de la mise sur le marché, de la mise en service ou de l'utilisation des produits concernés”. Tout cela, l'AFSSAPS le faisait, mais c'est bien sûr différent puisque on a une ANSM !

Malgré des amendements de l'opposition, le secret commercial peut être opposé aux requêtes de l'agence. Une fois de plus, la santé passe après les intérêts des labos. C'est à ce genre de choses que l'on peut juger du volontarisme réel de Xavier Bertrand en matière de santé.

Quelques ajouts, tout de même : la nouvelle agence pourra alerter les professionnelLEs des dangers d'un produit – jusqu'à présent l'AFSSAPS avait pour seule compétence d'alerter l'opinion publique. Les frais de ces mobilisations pourront être supportés par les groupes détenteurs des produits dangereux. Elle pourra aussi sanctionner administrative-ment des personnes ou des groupes commercialisant des produits non autorisés. Elle peut interdire la prescription ou la délivrance de médicaments quand la santé publique est en jeu.

Elle pourra exiger des entreprises présentant des médicaments des essais contre comparateurs (c'est-à-dire contre des médicaments existant déjà dans cette indication), afin de juger de la nouveauté et de l'intérêt réels des produits présentés comme nouveaux. Mais, malgré les demandes de l'opposition, les industriels pourront “justifier” leur opposition à des essais contre comparateurs : quel pouvoir aura alors l'agence ? Mystère. Là encore, une telle disposition montre à quel point ce texte est avant tout un alibi, dont l'impact réel sur la politique du médicament sera bien moindre que ce qu'annonce Xavier Bertrand.

Les réunions des commissions de l'ANSM devront faire l'objet d'un compte-rendu, dans lequel les avis minoritaires doivent être mentionnés. Le compte-rendu sera public – mesure de transparence dont on pourrait se réjouir si la loi ne précisait que les conditions de sa publicité sont fixées par décret. Des parlementaires et des associations seront présentEs au Conseil d'administration (CA), dont ont été excluEs par amendement, proposé par les groupes de l'opposition, les représentantEs de l'industrie pharmaceutique. L'UMP et le gouvernement ont soutenu cette mesure, tout en précisant que le CA n'aurait qu'un rôle de gestion, pas de contrôle. Mais alors, qui va contrôler ?

Enfin, l'agence est financée par des subventions de l'État et de l'Assurance maladie, et met à contribution les entreprises du médicament. Xavier Bertrand a évalué le budget de l'ANSM entre 141 et 151 millions, soit
30 millions de plus que le celui de l'AFSSAPS.

Du côté du ministre, un “comité stratégique” sur la sécurité du médicament se réunira une fois par semaine. Le dispositif est censé renforcer la responsabilité des politiques face au médicament.

Transparence et conflits d'intérêt

L'obligation qu'a une entreprise du médicament de déclarer les avantages qu'elles donnent est étendue à d'autres bénéficiaires, comme les médias. Mais cette obligation, et c'est un recul, ne tient qu'à partir d'un certain seuil, fixé par décret. Cela contredit les déclarations de Xavier Bertrand qui entendait faire preuve de transparence “dès le premier euro”.

Le texte étend l'obligation de déclarer un intérêt à tous les groupes de travail des agences et commissions travaillant sur les questions de santé et prévoit des sanctions pénales en cas de non-respect de cette contrainte. Les conflits d'intérêt des proches de la personnes soumise à cette déclaration doivent aussi être mentionnés. Les membres des commissions et groupes de travail ayant déclaré un intérêt ne pourront pas participer aux réunions évoquant un laboratoire concerné. Dans le cas contraire, la décision de la commission serait annulée.

Aussi importantes soient-elles, ces mesures ne constituent même pas le minimum de ce qu'on est en droit d'attendre d'un système transparent. Les conflits d'intérêt ne doivent pas être simplement déclarés, ils doivent être interdits à des postes-clés : direction d'agence, cabinet de ministère. Comment croire à une lutte valide contre ces conflits quand elle serait menée par une Nora Berra, qui a travaillé dix ans pour l'industrie !

La transparence chez les députéEs

On peut prendre l'exemple des parlementaires. Alors que les discussions sur la loi s'ouvrait, nous leur avons envoyé un questionnaire sur leurs relations avec l'industrie. Moins de 40 d'entre elles-eux ont répondu. Proportionnellement, les élus de l'opposition ont plus répondu. L'écrasante majorité déclarait ne pas en avoir. Trois députéEs reconnaissaient avoir été invitéEs à des “réunions de travail” (à une seule occasion pour deux d'entre elles-eux). Un participe au club “Hippocrate” de l'Assemblée, un club d'économistes de la santé financé par l'industrie, notamment GSK.
Le hic de ce sondage, c'est que 93 % des député-es n'ont pas répondu. On sait par exemple que le club Hippocrate réunit des dizaines de parlementaires. On sait aussi que les petit-déjeuners et les déjeuners de travail associant des éluEs sont légion. Pourquoi ne pas le dire ?

Publicité et visite médicale

Quelques mesurettes augmentent le contrôle de la publicité au grand public et aux professionnelLEs ; mais rien d'exceptionnel. Comme le dit Xavier Bertrand lui-même en séance, le 27 septembre : « le dispositif ne doit pas être trop contraignant ». La visite médicale fait l'objet d'une démarche pilote, uniquement dans le secteur hospitalier : elle ne pourra avoir lieu que devant plusieurs professionnelLEs de santé en même temps. Le projet fera l'objet d'une évaluation en 2013. Mesure pathétique quand on sait à quel point la visite médicale est au coeur de la corruption du système de santé par l'industrie, de la confusion générale entre publicité et information et de la sous-estimation par les médecins des effets indésirables.

Pharmacovigilance

Des sanctions seront prises pour toute entreprise qui aurait volontairement ignoré le système de pharmacovigilance ou refusé de signaler un effet indésirable. Elles devront annoncer en France les produits qui auraient été interdits dans d'autres pays – ce qui n'implique pas que l'AMM soit retirée en France.

La loi reconnaît le rôle des associations agréées dans la notification d'effets indésirables et créé ainsi un statut de “lanceur d'alerte”, selon les termes du rapporteur. Elle met aussi en place une protection juridique et administrative des personnes qui auraient déclaré de tels effets, notamment des salariéEs d'une entreprise du médicament, afin d'éviter les pressions, les intimidations et les pertes d'emploi. De telles dispositions sont bénéfiques. Encore faut-il que les décrets qui vont organiser concrètement la pharmacovigilance ne tournent pas à l'usine à gaz inefficace.

Prescription hors AMM

La prescription hors AMM était, avec la dissimulation des effets indésirables sur laquelle la justice est amenée à se prononcer, au coeur du scandale politique et administratif du Mediator. Il était donc indispensable de mieux la contrôler. Il ne faut pourtant pas oublier qu'elle est indispensable, par exemple dans le cas des maladies orphelines, ou pour les personnes séropositives. Très souvent, des médicaments, comme les anti-cancéreux, ou les traitements contre l'hépatite C, ont une AMM qui n'inclut pas les personnes vivant avec le VIH. En attendant des essais validant l'indication sur les séropos, ces derniErEs n'ont d'autres choix que l'ATU ou une prescription hors AMM. Ce fait a été souligné par touTEs et le rapporteur UMP, comme le ministre, ont donné des garanties à ce sujet. Nous veillerons à ce que cela ne reste pas lettre morte.

ATU

Comme nous l'écrivions avec le TRT-5 :
« Le dispositif d'autorisation temporaire d'utilisation permet à une personne atteinte d'une pathologie mortelle d'avoir accès,
si elle n'a pas d'autre option thérapeutique,
à un ou plusieurs nouveaux médicaments avant que ceux-ci obtiennent une autorisation de mise sur le marché (AMM). Depuis leur mise en place, au milieu des années 1990, pour répondre aux besoins des malades du sida, les ATU ont permis de faire face à des situations intolérables où des personnes allaient mourir faute de traitements. Aujourd'hui, les ATU continuent de répondre aux besoins des personnes vivant avec le VIH/sida. » La loi prévoit un plus grand contrôle de ces autorisations, qui ont vu le jour grâce au travail de fond des associations de lutte contre le sida.

Des dispositions sont intéressantes : le projet tend à favoriser un protocole et le recueil d'information sur le traitement. Mais il risque par là même de rendre plus difficile l'accès aux ATU nominatives, dont la souplesse a depuis 15 ans permis de donner à des milliers de personne des traitements qui ont sauvé leur vie.

Le TRT-5 a donc rédigé un argumentaire que nous avons diffusé à l'ensemble des éluEs. Nous avons contacté aussi les parlementaires de l'opposition, et notamment travaillé avec la socialiste Catherine Lemorton et les communistes Jacqueline Fraysse et Roland Muzeau. Leur groupe respectif a déposé des amendements allant dans le sens d'un plus grand assouplissement.

La discussion sur les ATU a eu lieu le mercredi 28 septembre, à 22 h 35. Il y avait moins de 15 députéEs dans l'hémicycle. Le ministre, dont nous avions contacté le cabinet, a déposé au dernier moment ses propres amendements. S'ils allaient dans le sens que nous souhaitions, ceux des groupes de l'opposition étaient plus clairs et allaient bien plus loin. Ce ne sont pas eux qui ont été retenus.

Le projet initial prévoyait qu'on ne puisse bénéficier d'une ATU nominative que si une ATU de cohorte ou une AMM avait été déposée. Cela aurait signifié concrètement le blocage quasi-général des ATU. L'amendement gouvernemental a assoupli cette contrainte. Par contre, il n'assouplit que trop peu le critère de l'état de la santé. L' « issue fatale à court terme », qui n'était qu'un critère parmi d'autres pour l'octroi d'une ATU, devenait une condition sine qua non. Or, de nombreuses ATU sont indispensables même si nous ne risquons pas de mourir demain. L'amendement gouvernemental propose la formulation, « lorsque le pronostic vital est engagé », plus ouverte – mais nettement moins précise que ce que proposait le TRT-5.

Ce nouveau dispositif ne concernerait que les ATU déposées dans trois ans. Le ministre a par ailleurs été très clair : « Jamais nous n'aurions présenté ce texte s'il faisait courir un risque plus élevé aux patients. Mais il faut bien comprendre que, si les ATU nominatives sont certes importantes, il ne faut pas hésiter à passer aux ATU de cohorte chaque fois que c'est possible. » . Cela a été confirmé par le rapporteur Arnaud Robinet. Nous veillerons donc à ce que cette intention soit effectivement respectée.

Ruptures d'approvisionnement

Les ruptures d'approvisionnement pourrissent notre prise en charge et celles de toutes les personnes vivant avec des pathologies graves. Elles ont été, avec le Mediator, un des grands sujets médiatiques de Xavier Bertrand ces derniers mois. Malgré cela, la loi ne proposait rien sur le sujet. Le ministre faisait même preuve d'une mauvaise foi impayable, en affirmant devant les députéEs de la commission des affaires sociales, qui examinaient le projet de loi le 23 septembre, qu'il avait réuni « tous » les acteurs concernés par la question des ruptures. Or, comme le lui a rappelé le TRT-5 par voie de presse, le ministre avait oublié d'inviter les associations, alors que ce sont elles qui ont alerté, et gèrent le problème par le biais d'un observatoire. Mentir à la représentation nationale est-il le meilleur moyen de nous convaincre de sa volonté de résoudre les problèmes sanitaires ?

En séance, le député UMP Yves Bur a présenté un amendemement visant à mieux contrôler, et pénaliser financièrement, les exportations massives par les grossistes et les répartiteurs des médicaments – cause première des ruptures. L'amendement a été adopté. Il reste à voir son application réelle.

Pas de lumière sur les vampires

Prétendre refondre la politique du médicament sans s'attaquer à la question du prix est une aberration. C'est pourtant ce qu'a fait Xavier Bertrand. Or, on le sait, les prix exorbitants “négociés” entre l'industrie et la CEPS sont une des premières causes du déficit de l'Assurance Maladie. Mais l'UMP préfère taxer notre maladie à coup de forfaits et autres franchises médicales plutôt que de s'attaquer aux bénéfices des entreprises du médicaments.

Nous avons insisté auprès des députéEs pour une plus grande transparence. Aucune mesure défendue par amendement visant à mettre un peu de transparence dans la fixation du prix n'a été acceptée. Les arguments du rapporteur UMP Arnaud Robinet sont éloquents : « Les conventions passées entre le CEPS et les entreprises contiennent des clauses financières établies sur la base des prévisions et des stratégies de vente des entreprises. Les publier serait contraire au respect du secret industriel et fausserait la concurrence. » Et Bertrand de nuancer, tout en restant dans la même logique : les parlementaires pourront y avoir accès, mais pas les divulguer. Sauf les députéEs du club Hippocrate.

La CEPS brasse des milliards d'euros. On oppose à un contrôle citoyen sur les dépenses de santé une logique commerciale. Mais il s'agit de financements publics ! En quoi la publicité des coûts réels de production et des perspectives de vente d'un industriel fausserait-il la concurrence ? Surtout si tout le monde est logé à la même enseigne. Quand un appel d'offre est lancé pour une construction publique, va-t-on s'offusquer que les budgets soient rendus publics ?

Il y a dans ce refus un véritable scandale qui témoigne des alliances et de l'objectif réels de Bertrand et de l'UMP.

Les oubliéEs de la recherche

De même, comment peut-on réformer la pharmacovigilance sans s'assurer d'une plus grande attention envers toutes les populations, notamment celles négligées par la recherche clinique. Les femmes, les enfants, les personnes âgées ou les personnes présentant plusieurs pathologies sont sous-représentéEs dans les essais. Une fois le médicament autorisé, les populations méprisées par la recherche clinique vont découvrir à leur corps défendant les effets spécifiques des traitements, qui auraient pu être anticipés si elles avaient été mieux incluses dans les essais. Et il en va de même pour toutes sortes de minorités : les trans, les usagErEs de drogues, les coinfectéEs VIH-VHC dont nous ne cessons de parler depuis des années.

Il est donc indispensable que la loi contraigne les entreprises à diversifier les populations incluses dans les essais. Mais les amendements déposés par le groupe GDR à notre demande n'ont pas été retenus – sans explications. Une fois de plus, la Grande République Universelle nous rappelle que l'égalité concerne avant tout les hommes hétérosexuels de 30 à 60 ans.

Le Sénat, et puis 2012

Le Sénat changera-t-il la donne ? On peut l'espérer. Act Up-Paris testera en tout cas
la nouvelle majorité sénatoriale à l'aune de ses efforts pour mettre au coeur de cette loi l'usagErE du sysème de soins et les personnes vivant avec une maladie grave. Chaque responsable politique doit comprendre que tout ce qui ne sera pas dans la loi deviendra un enjeu crucial des élections de 2012 : prix du traitement, pharmacovigilance, accès précoce aux nouvelles molécules, diversité des populations dans les essais. Les discussions autour de cette loi nous éclaireront sur
les programmes réels des partis en matière de santé.

Actualité des traitements

2005-02-28T23:52:00Z

Voici une nouvelle rubrique sur l'actualité des traitements (AMN, ATU, passage en ville, interactions). Elle a pour but de vous tenir informé de l'évolution des mises à disposition des traitements VIH, de vous avertir des dernières alertes, de faciliter une étape généralement fastidieuse : le retrait de vos traitements.

AMM européenne pour Kivexa®

Le Kivexa® a obtenu le 22/12/04 son AMM européenne. Il combine deux antirétroviraux lamivudine (Epivir®) et abacavir (Ziagen®) et se prend en une prise par jour, sans contrainte relative à la nourriture ou à la boisson. Il est produit par GlaxoSmithKline. Pour le moment Kivexa® n'est disponible en France que par participation à certains essais cliniques. Il devrait être commercialisé au second semestre 2005.

AMM européenne pour Truvada®

Le 21/02/05, Truvada® a obtenu son AMM européenne. Il s'agit d'uninhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, une combinaison d'emtricitabine (Emtriva®) et de ténofovir (Viread®). Il est produit par le laboratoire Gilead.

AMM Zérit® LP

Le Zerit® LP (à libération prolongée) a reçu son AMM en décembre 2002. Cette nouvelle forme de stavudine (Zérit®) permet une prise quotidienne au lieu des deux prises par jour de la stavudine classique.Cependant, le laboratoire Bristol Meyers Squibb ne le commercialisera pas, faute de pouvoir le produire correctement. Il s'agit de problème de galénique pour une production à grande échelle.

Emtriva® disponible en ville

L'inhibiteur nucléosidique et nucléotidique de la transcriptase inverse emtricitabine (Emtriva®) a été inscrit sur la liste des médicaments remboursés et peut désormais être retiré en officine de ville. Disponible en gélule (dosé à 200 mg) et suspension buvable (à 50 mg/ml), ce médicament relève d'une prescription initiale hospitalière annuelle. Il ne doit pas être prescrit avec de la lamivudine (Epivir®). Il est produit par le laboratoire Gilead et a obtenu son AMM le 24/10/03.

Fuzéon®, disponible en ville

L'inhibiteur de fusion, enfuvirtide (Fuzéon®) est désormais disponible en officine de ville. Accessible sous forme de poudre lyophilisée et solvant pour solution injectable (à 90 mg/ml) ce médicament relève d'une prescription initiale hospitalière annuelle. Il est produit par le laboratoire Roche et a obtenu son AMM le 27/05/03.

Hepséra® disponible en ville

L'antiviral à usage systémique, adéfovir dipivoxil (Hepséra®) est désormais disponible en officine de ville. Il est vendu sous forme de comprimé (dosé à 10 mg) ce médicament relève d'une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et services spécialisés en gastroentérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Hepséra® est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant : une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT), une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées ou une maladie hépatique décompensée. Il est produit par le laboratoire Gilead Sciences et a obtenu son AMM fin 2003.

Telzir® disponible en ville

L'inhibiteur de protéase fosamprénavir (Telzir®) a été inscrit sur la liste des médicaments remboursés et peut désormais être retiré en officine de ville. Disponible en comprimé (dosé à 700 mg) et suspension buvable (à 50 mg/ml), ce médicament relève d'une prescription initiale hospitalière annuelle. Il est produit par le laboratoire GlaxoSmithKline et a obtenu son AMM le 12/07/04.

Trizivir® disponible en ville

La combinaision de 3 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, abacavir (Ziagen®), lamivudine (Epivir®) et zidovudine (Rétrovir®) (Trizivir®) inscrit sur la liste des médicaments remboursés et pourra être retiré en officine de ville dès avril prochain. Ce médicament relève d'une prescription initiale hospitalière annuelle. Il est produit par le laboratoire GlaxoSmithKline et a obtenu son AMM le 28/12/00.

Ziagen® disponible en ville

L'inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse abacavir (Ziagen®) est désormais disponible en officine de ville. Accessible sous forme de comprimés (dosé à 300 mg) ou en suspension buvable (à 20 mg/ml) ce médicament relève d'une prescription initiale hospitalière annuelle. Il est produit par le laboratoire GlaxoSmithKline et a obtenu son AMM le 08/07/99.

Attention aux hépatites médicamenteuses

Des hépatites médicamenteuses ont été rapportées chez des volontaires sains recevant 600 mg par jour de rifampicine en association avec 1 000 mg de saquinavir, boosté par 100 mg de ritonavir, deux fois par jour. La rifampicine ne doit donc pas être utilisée chez des personnes dont le traitement antirétroviral comporte également du saquinavir/ritonavir. Roche en a averti les prescripteurEs en février dernier.

Vigilance si Videx® associé à Viread®

L'administration concomitante de la didanosine (Videx®) et du tenofovir DF (Viread®) n'est pas recommandée, en particulier chez les personnes présentant une charge virale élevée et un taux de CD4 bas. Cette association identifiée dès 2002, comme préoccupante au plan de la tolérance en raison d'une interaction pouvant entraîner un accroissement des effets secondaires de la didanosine (pancréatite, acidose lactique, etc.) vient d'être identifiée comme problématique au plan de l'efficacité (taux élevé d'échecs virologiques et d'émergence de résistance). Toutefois, si cette association est estimée absolument nécessaire, les personnes devront être attentivement surveillées au plan de l'efficacité et de la tolérance (apparition d'effets indésirables liés à la didanosine).

Pour plus d'informations

Depuis Mars 2005, l'Afssaps publie sur son site le référentiel national des interactions médicamenteuses
Ce thesaurus permet aux professionnelLEs de santé d'avoir à disposition un guide pharmaco-thérapeutique d'aide à la prescription. Il regroupe les caracteristiques d'une interaction : contre-indication, association déconseillée, précaution d'emploi. Le libellé d'une interaction se décline de la façon suivante : la nature du risque, le niveau de contrainte et la conduite à tenir.

l'industrie pharmaceutique à la conquête de l'Europe

2002-07-05T22:00:00Z

Le Collectif Europe & Médicament, dont Act Up-Paris fait partie, rassemble des associations de maladEs, des revues médicales indépendantes, des associations de défense des consommateurs, et s'est créé pour dénoncer le projet de réforme de la directive européenne sur la publicité et l'information relatives aux médicaments.

Ce projet consiste à assouplir les interdictions de publicité sur les médicaments, permettant ainsi à l'industrie pharmaceutique de faire la promotion de leurs molécules, et donc d'optimiser leurs profits. Le lobby de l'industrie pharmaceutique s'est ainsi appuyé sur Erkki Likkanen, commissaire européen en charge des entreprises et de la société de l'information, pour bâtir un projet sur mesure.

Il s'agit entre autres :
– d'admettre la publicité grand public pour les médicaments soumis à prescription (notamment pour les pathologies de diabète, asthme et sida), en autorisant « l'information » des firmes pharmaceutiques auprès des patientEs. En fait, il s'agit de permettre une information promotionnelle auprès des maladEs, qui sera à l'image de ce qui se fait déjà aux Etats Unis, souvent incomplète, évitant soigneusement de mentionner les effets secondaires des traitements.

– d'accélérer le processus d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). En soi, on pourrait s'en féliciter, espérant ainsi obtenir plus rapidement les molécules dont nous avons besoin. Dans les faits, il s'agit de réduire de 210 à 150 jours le délai d'examen des dossiers de demande d'AMM, ce qui pourrait conduire à bâcler l'évaluation des produits, cette dernière se faisant dans un temps incompressible. Il faut maintenir le délai de 210 jours, et réserver la procédure accélérée aux situations exceptionnelles, c'est-à-dire aux médicaments constituant un progrès thérapeutique significatif attendu et demandé par des maladEs n'ayant pas d'autres alternatives thérapeutiques disponibles.

– de supprimer le renouvellement quinquennal des AMM. Actuellement, une AMM n'est délivrée que pour une période de 5 ans renouvelable. Or, les agences du médicament ont souvent transformé ce qui devrait être un nouvel examen du médicament et de son usage en simple formalité administrative. L'industrie pharmaceutique réclame donc l'annulation de cette formalité. Pourtant, la réévaluation des effets indésirables en fonction de données nouvelles et d'usage à long terme des traitements est une indispensable garantie de santé publique et de sécurité pour les patientEs.

– de renforcer le processus de reconnaissance mutuelle des AMM européennes. En bref, ce système permettrait à un médicament d'obtenir une AMM dans l'ensemble des pays de l'Union Européenne, dès lors que l'agence nationale du médicament d'un des pays de l'Union, en charge de valider les données scientifiques des produits, donne son autorisation de mise sur le marché. Cette procédure, très intéressante en théorie, est pourtant peu satisfaisante, du fait d'expertises nationales très hétérogènes, et de procédures très opaques pour l'instant. Le risque est que la délivrance de l'AMM soit faite au rabais, au détriment des malades.

En clair, le projet de directive et de réglement européen émanant de la DGE est une offensive massive contre la santé publique et les maladEs, au profit des industries pharmaceutiques. Il est d'ailleurs étonnant que les organismes européens chargés du médicament soient rattachés à la Direction Générale Entreprises de la Commission Européenne, et non à celle de la Santé : c'est faire primer les intérêts commerciaux sur ceux de la santé publique.

Pour résister, nous avons rédigé une soixantaine d'amendements, soumis aux parlementaires européens, pour qu'ils les défendent devant le Parlement : la première lecture de la directive aura lieu les 9 et 10 juillet prochains.

Entre pédiatrie et profits

2002-06-30T12:32:00Z

Lorsqu'un industriel dépose un brevet pour protéger une invention il obtient en échange de son accessibilité au public, un brevet qui le protège pendant 20 ans, période pendant laquelle il bénéficie d'un droit exclusif d'exploitation : personne ne peut le copier. Les 20 ans commencent à la date de dépôt de l'invention.

compatible santé

Cette règle générale s'applique également aux médicaments. Pendant le temps de validité du brevet, aucune copie du médicament ne peut être commercialisée sauf au risque d'être poursuivi pour contrefaçon.
Le générique[ est la copie d'un médicament déjà existant dont le brevet est arrivé à expiration. Il doit être bioéquivalent au médicament d'origine, et suit les mêmes procédures de fabrication. Il est sensé être bien meilleur marché que le médicament d'origine, mais ce n'est pas toujours le cas.

un bon compte

Le médicament bénéficie par ailleurs de mesures de protection complémentaires. Les industriels du médicament ont fait valoir que la durée du développement du médicament avant sa commercialisation pouvait être longue, plus longue que celle des biens de consommation, réduisant d'autant la durée d'exclusivité. S'estimant lésés par rapport aux autres industries, ils ont obtenu en 1992 une prolongation de la durée des brevets grâce au Certificat Complémentaire de Protection (CCP). Ce CCP tient compte de la date à laquelle l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) a été délivrée. Le calcul est relativement simple, la durée du brevet en vigueur est prolongée de la durée de développement depuis le dépôt du brevet jusqu'à l'obtention de l'AMM moins 5 années. Prenons un exemple : le laboratoire X dépose un brevet pour une molécule Y en 1980, il obtient l'AMM en 1988, grâce au CCP son brevet court donc jusqu'en 2003
[1980 + 20 = 2000 + (8 - 5) = 2003].

Le CCP a été établi dans l'optique de réparer une apparente disparité entre le médicament et les autres biens de consommation qui ne nécessitent pas un si long temps de développement et sont mis plus rapidement sur le marché. Et les médicaments ne peuvent pas être considérés comme des biens de consommation ordinaires car ils répondent d'abord a un besoin de santé publique.

autres failles

A côté de ce CCP d'autres possibilités sont exploitées par l'industrie pharmaceutique pour prolonger la durée des brevets. Des aspects du médicament, autres que la molécule elle même peuvent être brevetés : les formes cristallines, les galéniques, les combinaisons de médicaments, les nouvelles indications thérapeutiques, etc. Certains laboratoires tentent ainsi de prolonger leur brevet par des associations de molécules, mais le font-ils vraiment dans un esprit d'amélioration ? Ou est-ce pour breveter et bloquer l'association des deux ?

et les enfants

2,7 millions d'enfants vivaient avec le VIH fin 2001 (soit près de 7% des séropositifs), 580.000 enfants sont morts du sida en 2001 (soit près de 20% des morts du sida), 800.000 enfants naissent contaminés chaque année (Chiffres : Onusida, décembre 2001).

Malgré ces chiffres, très peu d'études sont menées chez les enfants avec des médicaments qui leur soient adaptés et des études de dosages spécifiques. Ces doses sont le plus souvent extrapolées à partir des études menées chez l'adulte. 50% des médicaments utilisés chez l'enfant n'ont été développés et donc évalués que pour l'adulte. Or l'enfant n'est pas un adulte miniature. Ainsi dans l'étude Penta7 (Voir Protocoles 7) la dose pédiatrique de nelfinavir préconisée et adaptée de la dose adulte a dû être augmentée au vu des résultats pharmacocinétiques, la dose pédiatrique correspond à 5 fois la dose équivalente pour l'adulte à un poids équivalent.

initiatives

Face au besoin urgent et important du développement des médicaments pédiatriques spécifiques, la Commission Européenne propose toute une série de mesures qui pourraient favoriser leur développement. Parmi celles-ci des mesures prolongeant la protection de la propriété industrielle avec deux cas de figure :
– Pour les médicaments qui ne sont plus protégés par un brevet, l'idée serait de leur octroyer un nouveau type d'AMM : « kid marketing autorisation », la protection ne s'appliquant qu'à la seule combinaison substance active / indication pédiatrique, c'est-à-dire que l'indication pour l'adulte ne sera pas protégée par le nouveau brevet de l'indication pédiatrique. Cette mesure peut permettre aux entreprises qui ne sont pas à l'origine de la molécule de développer la forme pédiatrique spécifique. L'avantage est clair, mais ne concernera que les molécules les plus anciennes et les moins innovantes.
– Pour les médicaments dont la propriété est toujours protégée, il serait proposé de prolonger le brevet pour l'ensemble de la gamme, c'est-à-dire que la nouvelle protection s'appliquera aussi à l'indication chez l'adulte. Même si cette solution concerne des traitements récents, comme les antirétroviraux, on entrevoit vite les conséquences pour l'accès aux soins dans les pays en dehors de la zone européenne et USA. Cette prolongation du brevet en contrepartie de la réalisation d'études pédiatriques retardera d'autant l'accès aux nouvelles molécules dans les autres pays du monde où est concentrée 90% de l'épidémie de sida.

réactions

Dans le cadre de la consultation de la Commission Européenne, une réunion s'est tenue avec la Direction Générale de la Santé, le 2 avril dernier, réunissant plusieurs associations de domaines différents (maladies rares, cancer, sida, sclérose, etc.). Le TRT-5 y représentait les associations de lutte contre le sida. Cette nouvelle approche pour tenter de prolonger la durée des brevets dans un cadre pédiatrique engendre des réactions contradictoires.

On connaît que les mesures d'incitation adoptées en 1997 aux Etats-Unis, soufflées par les firmes pharmaceutiques, telle que la prolongation de 6 mois du brevet, ont déjà abouti à la réalisation de 400 études et à la modification d'une vingtaine de médicaments en faveur des enfants. Et on ne peut qu'approuver.

Mais qu'il faille ce genre de carottes économiques pour que les laboratoires se préoccupent de ce sujet, est abject. Tout comme il est odieux que l'AMM d'un nouveau traitement soit accordée sans que l'industriel ne soit tenu de présenter des données pédiatriques, alors que tout le monde sait que le médicament sera prescrit à des enfants. Enfin la France joue un jeu dangereux à vouloir proposer une extension de 6 à 12 mois des brevets, à faire reculer d'autant l'accès à des traitements génériques alors que 10 000 personnes meurent chaque jour.

propositions

Avant de penser à améliorer les profits des laboratoires, nos représentants institutionnels devraient penser aux bénéfices qu'en tireront les malades. Pourquoi n'ont-ils pas exiger des laboratoires la réalisation d'études pédiatriques simultanément au dépôt de dossier d'AMM ? Pourquoi n'incitent-ils pas aux montages d'études pédiatriques multicentriques, qui incluraient des enfants dans les pays en développement ? Les associations présentes à la réunion du 2 avril 2002 ont fait ces propositions, mais il semblerait qu'elles n'aient pas été retenues. Nos inquiétudes sur l'orientation que prend ce projet européen est alimenté par un autre projet, celui de la de DTCA (Direct To Consumer Advertising) qui vise à libérer l'information et la publicité provenant des laboratoires et en direction des malades.

édito

2002-06-30T11:07:00Z

Nous voulons des études post AMM.

Que va-t-il arriver aux personnes qui prennent des traitements aujourd'hui et qui vont continuer à en prendre pendant plusieurs années ? Actuellement personne ne s'est donné les moyens de répondre à cette question. Ni les laboratoires pharmaceutiques, ni les pouvoirs publics. À l'issue des 3 phases de développement, le médicament obtient une autorisation de mise sur le marché (AMM). Et les laboratoires estiment que leur mission est terminée et ne font pas face à leur responsabilités une fois l'AMM obtenue.

Les malades demandent depuis longtemps aux laboratoires pharmaceutiques que des études plus avancées soient menées après l'AMM. Rien de plus logique alors, que de les baptiser " essais de phase IV ". C'est donc ce terme qui est utilisé dans les dialogues entre les associations et l'industrie, les instances médicales, les officiels. Nous voulons des informations complémentaires sur les médicaments : les effets dans des conditions normales d'utilisation sur des personnes non sélectionnées, le long terme, la recherche d'effets secondaires tardifs, etc. Nous avons déjà identifié les lipodystrophies, les troubles métaboliques, les toxicités mitochondriales, et bien d'autres encore, qui peuvent se déclarer de nombreux mois, voire des années après le début du traitement.

La résistance active de l'industrie provoque un vrai retard dans l'obtention des données. Aucune étude sérieuse n'a démarré alors que les AMM des antiprotéases datent de 1996 et que d'autres molécules sont plus anciennes encore, (l'AZT a commencé à être utilisée dans le cadre du VIH en 1987). Aucune recherche active n'est réellement lancée sur les effets secondaires, la réévaluation de l'efficacité des molécules, les effets sur les femmes, les enfants, les usagers de drogues, les coinfectés aux hépatites, etc. Pendant ce temps, nous n'avons d‘autre choix que d'avaler nos pilules. Ces études devraient être mises en place dès l'obtention de l'AMM. Nous avons déjà pris trop de retard.

Face à nos demandes, les réponses des laboratoires vont du refus pur et simple de faire les études jusqu'à la mystification, (voir Protocoles n° 20). Ils affublent des études marketing du terme de " phase IV ". Le long terme devient un simple entretien ponctuel, le suivi médical se transforme en questionnaire rétrospectif, et la population représentative en sujets sélectionnés soigneusement pour orienter les résultats dans les directions voulues...

Les laboratoires vident la phase IV de son sens ? Très bien, qu'attendent les pouvoirs publics pour se donner les moyens de contraindre les laboratoires et pour définir les paramètres, les méthodologies, les contraintes. Le problème de terminologie n'est pas très grave, nous parlerons dorénavant d'études post AMM. Et nous continuerons d'exiger des réponses à ces questions. Parce que nous n'avons pas d'autre choix.

des essais cliniques post AMM pour une meilleure qualité de vie

2002-05-20T20:53:48Z

Les médicaments que nous, malades, prenons tous les jours arrivent sur le marché par le biais de la précieuse AMM (Autorisation de Mise sur le Marché), délivrée par l'AFSSaPS (Agence Francaise de Sécurité Sanitaire et des Produits de Santé — anciennement Agence du Médicament). Pour l'obtenir, les laboratoires doivent effectuer un certain nombre d'études légales obligatoires : la phase I étudie la tolérance biologique et clinique, la toxicité et les dosages, la phase II étudie l'efficacité thérapeutique et les doses optimales, et la phase III, qui correspond souvent à plusieurs essais comparatifs, apprécie l'effet thérapeutique et les effets indésirables à moyen terme. C'est seulement à l'issue de cette troisième phase que l'AMM peut être délivrée.

Une fois l'AMM accordée, les médicaments sont prescrits par les médecins et entre dans le cycle normal de dispensation. La pharmacovigilance, c'est-à-dire l'étude et la prévention des effets indésirables des médicaments, doit être assurée par des mécanismes dont les médecins, l'industrie pharmaceutique, les CRPV sont les acteurs.

Phase IV…

Mais cette pharmacovigilance « classique » ne suffit pas. Les malades, les médecins, les officiels de la santé et les autorités d'enregistrement ont besoin de connaître les effets à long terme des traitements, effets bénéfiques comme effets indésirables, d'affiner les connaissances sur ces médicaments, de mieux préciser les modalités de leur utilisation, de recueillir un maximum d'informations sur la tolérance du produit, l'apparition de toxicités ou d'effets secondaires non identifiés auparavant. Et ce, dans les conditions normales d'utilisation des médicaments, et non dans le cadre optimisé d'un laboratoire. Concernant les médicaments utilisés contre le VIH/sida, on parle d'essais de phase IV, véritables serpents de mer…

Il s'agit d'un suivi à long terme (sur plusieurs années) des médicaments, sur un panel de malade très important pour que les résultats soient représentatifs. Ces deux conditions ne sont JAMAIS respectées par les études dites de phase IV des laboratoires.

Ne pas confondre

Les laboratoires entretiennent une confusion terminologique à propos de ces essais de phase IV. Ils affirment pratiquer de telles études, mais les essais menés s'inscrivent plus souvent dans une démarche marketing que dans le cadre d'études cliniques qui porteraient sur les effets à long terme des médicaments, leur concentration et les dosages optimaux, ou encore les différentes stratégies thérapeutiques envisageables. Pour l'industrie pharmaceutique, toute étude menée sur une molécule ayant déjà reçu une AMM se voit attribuer le terme de « phase IV » qu'ils n'hésitent pas à afficher sans honte au nez des officiels et des associations en espérant se dédouaner.

Aujourd'hui

Actuellement, seuls des organismes de recherche indépendants réalisent les rares études post AMM fiables permettant d'obtenir des informations complémentaires sur les molécules après leur mise sur le marché.

Les associations ont déjà exigé ces études post AMM directement des laboratoires. Mais on sait désormais qu'on ne peut absolument pas leur faire confiance pour mener à l'avenir dans des conditions méthodologiques satisfaisantes de telles études sur leurs molécules.
Nous sommes bien placés pour savoir qu'au bout du compte, les effets secondaires sont mal pris en compte par les médecins, mal rapportés par le système global de pharmacovigilance, et mal étudiés, voire pas du tout, par les laboratoires.

Les pouvoirs publics nous répètent qu'ils ne peuvent rien faire. Lorsque nous les sollicitons sur le sujet, l'AFSSaPS par exemple nous répond que son seul pouvoir réglementaire est de suspendre l'AMM, ce qui est l'inverse de ce que nous voulons. Les pouvoirs publics semblent être dans l'incapacité de produire un cadre exécutif et législatif obligeant les laboratoires à mener ces études.

Act Up-Paris exige

Nous voulons donc que ces études soient menées par des organismes indépendants, mais financées par les laboratoires, ce qui aurait l'avantage d'éviter toute confusion d'intérêt et de faciliter l'évaluation des associations de molécules. Nous exigeons que les laboratoires soient légalement contraints à participer au financement d'une caisse gérée par des autorités officielles. Cette caisse financerait les organismes effectuant les études post AMM. À défaut, une amende financière assortie d'une astreinte serait exigée, plutôt qu'une sanction sur le médicament concerné dans la mesure où une telle mesure serait dommageable aux malades.

Nous exigeons la mobilisation réelle des représentants des pouvoirs publics. Il leur revient de mettre en place les contraintes légales et les mécanismes nécessaires à la conduite des études qui apporteront des informations indispensables à la santé des malades.