Act Up-Paris

Workshop de la Motte

2009-08-01T19:52:00Z

Pour la 4ème édition du workshop : nouvelles classes d'antirétroviraux [1], les participants n'ont pas été déçus. Un programme de qualité, des explications concises, l'avenir de la recherche présenté clairement. Retour sur une riche journée

Nouveaux boosters

Un booster est un terme emprunté à l'anglais qui signifie : augmenter. Certaines molécules augmentent l'efficacité d'autres molécules en retardant leur élimination par voie hépatique et en augmentant ainsi leur concentration sanguine. Le ritonavir est ainsi utilisé pour booster d'autres inhibiteurs de protéase. Cela peut permettre de diminuer le nombre de prises quotidiennes et d'augmenter l'efficacité d'une molécule.

L'étude de quelques cas semble indiquer que le fluconazole pourrait lui aussi être envisagé comme un booster supplémentaire possible. Le fluconazole a une demi-vie de plus de 30 heures, avantage indéniable dans le cadre d'une prescription pour stimuler l'action d'autres antirétroviraux. De son côté, le nelfinavir pourrait aussi servir de booster en améliorant l'absorption intestinale. Même si le nelfinavir n'est plus inclus parmi les premiers antirétroviraux de première ligne, son profil de tolérance est bon. Les interactions entre le lopinavir et l'amprénavir, provoquent un effet booster entre eux, il est donc déconseillé de les prescrire ensemble.

Deux molécules nouvelles sont en développement actuellement : le GS 9350. L'étude GS2160101 montre qu'il pourrait être « idéal » pour calquer le cahier de charge du ritonavir. Il n'a pas d'effet antirétroviral et pas d'effet inducteur enzymatique. Autre piste : le métazolame, booster en préparation, pris en 150 mg avec de l'elvitégravir il est équivalent à la dose de Norvir de 100 mg.

Le SPI452 est aussi envisagé mais il semble moins bien, avec une inhibition + ou – importante. Il provoque assez peu de nausées et de diarrhées. Il n'a pas été comparé au ritonavir, mais semble pouvoir booster le maraviroc.

Le développement de ces boosters est inattendu, l'utilisation du ritonavir en booster dépend d'un concours exceptionnel. L'important pour la recherche à venir dans ce domaine est de conserver une prescription en prise unique quotidienne, l'effet combiné avec des antirétroviraux et un effet inhibiteur.

Inhibiteurs de maturation

Cette classe thérapeutique d'antirétroviraux est en cours de développement. Elle cible la fin du cycle de reproduction du VIH, en agissant au moment où le virion s'apprête à être finalisé. Le processus de maturation est indispensable, sans lui le nouveau virus ne peut pas fonctionner. C'est la phase la plus tardive qui survient après le bourgeonnement. La maturation permet d'obtenir une capside d'aspect condensé, de géométrie conique qui doit protéger le matériel génétique du virus.

Plusieurs produits sont à l'étude, dont un à un stade un peu plus avancé, anciennement connu sous l'appellation beverimat, il porte le code MPC-4326. Cette molécule agit en empêchant la maturation correcte du virion, ce qui fait que la capside ne peut pas être fonctionnelle. Le mécanisme d'action n'est pas encore complètement élucidé.

Le MPC 4326 a une longue demi-vie, mais il existe des interactions entre les résistances aux inhibiteurs de protéase et celles au bévérimat. Pour les recherches à venir, un des objectifs à ne pas perdre de vue sera de faire attention aux polymorphismes.

Nouveaux INNTI

Les analogues non nucléosidiques inhibiteurs de transcriptase inverse ou INNTI font partie de la classe thérapeutique d'antirétroviraux qui agit au niveau de la transcriptase inverse du VIH, mais différemment des analogues nucléosidiques. Ils bloquent la transcriptase en se fixant sur le site actif de cette enzyme et l'empêchent de fonctionner. Les molécules disponibles en 2009 sont la névirapine, l'efavirenz et plus récemment l'étravirine. La delavirdine est prise par quelques personnes en France, mais n'a jamais dépassé le stade de l'ATU.

Parmi les molécules qui devraient arriver sur le marché prochainement se trouve la rilpivirine, actuellement en phase II, qui pourrait grâce à une bonne réponse virologique, être proche des résultats obtenus par l'efavirenz. Il a le même profil de résistance que l'étravirine. Il n'est pas efficace sur le VIH-2. A part cette molécule, on trouve peu de données sur les autres produits qui concourent dans cette catégorie.
– L'IDX 899, de GSK, est actif sur les souches résistantes à la nevirapine et à l'efavienz. Il est comparable à la rilpivirine.
– Le RDEA 806, de bio sciences, est efficace sur souche sauvage et souches résistantes. Son activité sur des souches résistantes est comparable à l'étravirine et la rilpivirine.
– Le UK 453, 061 de Pfizer s'appellera elsivirine, il est en phase I. Il a une demie vie plus courte, mais son activité sur un court temps semble avoir une bonne efficacité.
– Deux autres molécules, Pirimid 1 et Aropy 1, ne seront sans doute pas développées car les laboratoires n'ont pas obtenu assez de résultats.

Inhibiteurs d'intégrase

Récemment arrivé dans la panoplie des antirétroviraux, le raltégravir est actuellement le seul inhibiteur d'intégrase disponible. Il agit sur une cible différente des autres médicaments, une enzyme spécifique du VIH, appelée l'intégrase, qui est nécessaire à sa réplication. Son rôle est d'intégrer l'ADN provenant du virus dans l'ADN des chromosomes de la cellule infectée.

L'intégration se déroule en trois temps : la maturation de l'intégrase ; le transfert de brin, étape d'intégration proprement dite ; la réparation de l'ADN.

Autre molécule proche d'être commercialisée : l'elvitégravir qui est actuellement en phase II et III. Le raltégravir et l'elvitégravir sont tous les deux des inhibiteurs de transfert de brins. Le raltégravir semble poser des problèmes de mutations et de résistances.

Inhibiteurs de CCR5

La pénétration du VIH à l'intérieur de la cellule nécessite au préalable une étape qui est la reconnaissance par l'enveloppe virale (gp120) de molécules de surface de la cellule ciblée appelées récepteurs et co-récepteurs. Leur fonction habituelle est de reconnaître des substances solubles connues sous le nom de chémokines (substances chimio-attractantes). Le récepteur ayant la plus haute affinité pour le VIH est la molécule CD4. Un co-récepteur est également nécessaire à la pénétration du virus, ce peut être soit la molécule CXCR4, reconnue seulement par les VIH-1 qui se répliquent dans les lignées de cellules T, soit une autre molécule nommée CCR5, exprimée surtout par les lymphocytes T mémoires et les macrophages.

La découverte de ces récepteurs a permis la mise au point de substances capables de bloquer l'entrée du virus dans la cellule hôte en empêchant la reconnaissance d'un ou des co-récepteurs par le VIH. Les inhibiteurs des co-récepteurs CCR5 n'ont pas d'activité sur les virus utilisant CXCR4, il faut donc utiliser un test de tropisme avant la prescription. Les virus CXCR4 purs sont très rares, les virus CCR5-CXCR4 utilise plus efficacement CCR5 que CXCR4. Il y a une corrélation entre la présence de CXCR4 et une perte de CD4 plus importante. Les CCR5 semblent avoir un rôle dans l'immunité anti-infectieuse. Il y a un sur-gain en CD4 sous antagonistes de CCR5, ce qui veut dire qu'en plus de leur action virologique, ils auraient une fonction immunologique, comme molécule de co-activation.

Les cellules présentatrices en antigènes donnent le premier signal d'activation mais pour que les lymphocytes T agissent, il faut une co-activation. Quand il y a cette interaction à la synapse, il y a un recrutement de la molécule de CCR5 qui, sollicitée, devient la co-activation nécessaire. La densité membranaire en CCR5 détermine le niveau d'activation lymphocytaire. Or, le niveau d'activation est corrélé avec le niveau d'expression de la molécule CCR5. Les individus qui ont des CCR5 activent moins leur lymphocytes, le CCR5 en co-activation peut donc jouer un rôle dans l'immunité [2].

La seule molécule disponible actuellement est le maraviroc. Le vicriviroc de Schering Plough continue son développement, il est actuellement en phase II pour les personnes naïves de traitement et en phase III pour les celles qui en ont déjà pris. GSK lance une phase I pour le GSK 706769, et Pfizer, une phase II pour son PF 232 798.

[1] La Grande Motte, 26 juin 2009

[2] Lire la fiche essai Marimmuno

TMC-125 C203

2004-12-16T11:56:03Z

Etude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, chez des personnes vivant avec le VIH-1 sous antirétroviraux, visant à évaluer la sûreté, la tolérance et l'efficacité de différentes doses de TMC-125, INNTI de nouvelle génération, en complément d'un traitement antirétroviral individuellement optimisé, selon des doses progressives en 3 étapes.

Avant de rentrer dans cet essai, vous devez avoir lu la notice d'information patient en prenant le temps de la réflexion.

Qui peut participer à cet essai ?

Cet essai clinique s'adresse à 320 personnes vivant avec le VIH-1, dont la charge virale est supérieure à 1 000 copies/ml et quel que soit le taux de CD4. Elles doivent avoir reçu un traitement comprenant au moins un INTI, un INNTI et un IP, sur une durée minimale de 3 mois et être actuellement sous traitement stable depuis au moins 8 semaines. Mais elles peuvent être aussi en interruption de traitement sur une même durée de 8 semaines et disposées à poursuivre cette pause thérapeutique jusqu'à la visite initiale. Critères d'exclusion : alcoolisme, toxicomanie ou terrain allergique ayant entraîné auparavant un arrêt de traitement à l'abacavir et à la névirapine.

Quel est l'objectif de l'essai ?

L'objectif de cette étude est de déterminer la dose optimale de TMC-125 en évaluant la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique de 4 doses du TMC-125.

En quoi consiste cet essai ?

L'essai consiste à administrer du TMC-125 (2 fois par jour aux doses de 400 mg, 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg) ou du placebo chez des personnes bénéficiant d'un traitement antirétroviral individuellement optimisé. L'étude est conçue de façon à ce que les doses de TMC-125 les plus fortes ne soient expérimentées qu'après essai des doses les plus faibles de ce candidat médicament. L'essai vise également à déterminer l'efficacité du TMC-125 sur la charge virale lorsqu'il est pris 2 fois par jour pendant 48 semaines en combinaison avec un traitement antirétroviral optimisé.

Comment se déroule l'essai ?

L'essai comporte 3 étapes successives. Avant que ne démarre une nouvelle étape, caractérisée par une augmentation de la dose de TMC-125, les résultats de l'étape en cours seront analysés par un comité indépendant de contrôle des données et de la tolérance qui décidera ou pas de la poursuite du protocole.
– L'étape I rassemble 180 personnes, réparties en 3 groupes de 60 (placebo, TMC-125 400 mg ou TMC-125 800 mg) avec 4 comprimés 2 fois/jour.
– L'étape II débute 4 semaines après le début de l'étape I et regroupe 70 nouvelles personnes, réparties en 3 groupes (placebo, TMC-125 800 mg ou TMC-125 1 200 mg), respectivement de 10, 20 et 40 personnes avec 4 comprimés 2 fois/jour.
– L'étape III commence 4 semaines après le début de l'étape II et rassemble 70 nouvelles personnes, réparties en 3 groupes (placebo, TMC-125 1 200 mg ou TMC-125 1 600 mg), respectivement de 10, 20 et 40 personnes avec 4 comprimés 2 fois/jour.

Quelle que soit l'étape, l'affectation à l'un des 3 groupes possibles (placebo ou différentes doses de TMC-125) sera le fait d'un tirage au sort. La durée totale de l'étude est de 48 semaines avec possibilité de prolongation 48 semaines supplémentaires.

Notre avis

L'une des difficultés associées au traitement de l'infection par le VIH est le risque que le virus devienne, au cours du temps, résistant à plus d'un médicament d'une même famille. Ce type de résistance qui a pour conséquence de diminuer le nombre d'options thérapeutiques est en particulier observé avec la famille des INNTI. Car, lorsque le VIH acquiert une résistance à un INNTI, il finit par résister à tous les autres INNTI actuellement disponibles. La mise sur le marché de nouvelles molécules est par conséquent indispensable. Le TMC-125 ou étravirine est un INNTI de « nouvelle génération » actuellement en cours de développement. Au cours des essais préalables de courte durée et portant sur un très petit nombre de personnes, les seuls effets secondaires observés étaient diarrhée et maux de tête. Une étude a ainsi montré de bons résultats sur les personnes naïves de tout traitement antirétroviral, allant jusqu'à une réduction de la charge virale de 2,0 log 10, en 7 jours. Une autre étude portant sur 16 personnes résistantes aux INNTI et dont la charge virale était supérieure à 2 000 copies/ml a conduit à une diminution de 0,9 log10 au bout de 7 jours grâce au remplacement de l'éfavirenz ou de la névirapine par le TMC-125.