les oubliées de la recherche

généralités

L’intérêt de la communauté médicale en charge des patientes infectées par le VIH s’est essentiellement centré sur la prise en charge des femmes enceintes et très peu sur les femmes elles-mêmes. Cet intérêt-là est beaucoup plus récent. Mais on ne s’occupe pas encore assez des modes de contamination et de la perception du VIH chez ces femmes qui sont en général jeunes, récemment contaminées et qui n’ont pas encore été mises sous traitement. C’est maintenant que nous devons rentrer dans le long terme afin de construire des études pour mesurer ces différences.

essai

Actuellement, il y a très peu d’essais mis en place pour démontrer une différence homme/femme. Si les essais cliniques confirment la sous-représentation des femmes, c’est que leur inclusion n’a été recommandée qu’en 1993. La justification de cette inégalité est le risque de grossesse et les effets que les variations hormonales pourraient provoquer sur les résultats. De plus, très souvent l’avis des médecins investigateurs freine ce recrutement. Enfin, la difficulté d’accès aux soins qu’ont les femmes diminue d’autant leur accès aux essais thérapeutiques.

femmes et recherche clinique

Après une enquête menée auprès des cliniciens sur les différents essais, on obtient quelques informations sur la participation ou la sous-représentation des femmes dans les essais en France. Dans les essais antérieurs à 1993-1996, il y en avait vraiment peu. Actuellement, on est en réelle progression : entre 20 et 30 % selon les essais. Mais cela n’est pas encore suffisamment représentatif de la population féminine séropositive qui vit en France. Quant aux cohortes, le pourcentage est à peu près équivalent : environ 20%, avec des exceptions comme la cohorte du VIH-2 qui a inclus 60% de femmes. Par ailleurs dans la cohorte mère/enfant on retrouve 40% de femmes africaines, c’est un peu le reflet des nouvelles infections en France. Mais en règle générale, il existe une sous-représentation de certains groupes ethniques, notamment dans les essais thérapeutiques, reste problématique même si on nous assure d’une grande communion de travail entre les équipes.

différences

En ce qui concerne les recherches sur les différences entre les hommes et les femmes, il n’y en a pas encore énormément. Seules une douzaine sont à peu près solides, et intéressantes. Elles sont le plus souvent abordées par des statisticiens, des épidémiologistes dans des études de cohortes. Le point le plus important concerne l’impact des traitements.

Voici les différences qui en ressortent. Les femmes ont un taux de CD4 significativement plus élevé, dans les premières années de l’infection, mais la survenue du sida se passe à peu près au même moment. Pour le virus, c’est le contraire, les hommes ont une charge virale un peu plus élevée, au moins dans les premières années. Ces différences sont insuffisantes pour justifier de critères thérapeutiques différents entre les hommes et les femmes.

cd4 et charge virale

Dans la littérature, les différences homme/femme sur les CD4 sont décrites par plusieurs cohortes et montrent qu’il y a une diminution médiane annuelle de la pente des CD4 plus importante chez les femmes. Plusieurs études aux résultats contradictoires montrent de plus, un nombre et un pourcentage plus élevés de CD4 chez les femmes que chez les hommes et un taux de CD4 plus élevé chez les femmes au moment du diagnostic de sida. Une étude portant sur des femmes toxicomanes montre que malgré un succès virologique, les femmes ont un taux de CD4 qui diminue. Les résultats cependant sont peut être biaisés par le mode de contamination, d’autres études sont donc, une fois de plus, nécessaires pour répondre.

Si on sait que les œstrogènes et la progestérone ont des effet immunorégulateurs, la question est de savoir si les hormones féminines influencent la charge virale et les CD4. On sait que les patientes sous contraceptifs oraux ont une tendance à avoir un nombre moins élevé de CD4. Une étude concernant des patients toxicomanes suivis après leur séro-conversion montre que pour un même niveau de CD4 les femmes ont une charge virale moins élevée. Une autre étude montre que l’augmentation de la charge virale est plus rapide chez les femmes que chez les hommes.

Puisqu’il y a une différence de Cd4 et de charge virale entre homme et femme, la recommandation actuelle est d’exercer chez les femmes une surveillance immunovirologique plus rapprochée afin de dépister au plus tôt une chutte de CD4.

cycles

Une étude prospective montre que les patientes infectées présentent des cycles irréguliers dans deux cas sur trois, des métrorragies (hémorragie survenant en dehors de la période des règles) dans 15% des cas, mais la comparaison avec les femmes non infectées par le VIH ne montre pas de différence significative. Par contre, une autre étude met en évidence une différence notable et une durée de cycle plus courte chez les femmes infectées.

Chez des femmes infectées dont on mesure la charge virale une fois par semaine, on note une diminution entre le début de la phase folliculaire et le milieu de la phase lutéale, ce qui indique une influence du cycle sur la charge virale.

Certaines études montrent une diminution de la fertilité chez des femmes qui en sont à un stade avancé de la maladie ; l’augmentation de la prolactine s’accompagne d’une diminution de la fertilité. Mais il est difficile d’évaluer la qualité du cycle. On sait que près de 20% des cycles d’une femme sont des cycles anovulatoires ou improductifs en termes de reproduction. Ce qui veut dire que pour un cycle sur cinq, soit deux cycles par an, l’ovulation n’est pas de bonne qualité. Certes c’est une difficulté pour les chercheurs mais la nécessité de mettre ce genre d’essai en place est assez évidente.

posologie

La question de la posologie rapportée au poids ne concerne pas spécifiquement les femmes. Dans la recherche sur le VIH, on n’a jamais raisonné sur une dose d’antirétroviral rapportée au poids, alors que, dans toute l’histoire de la thérapeutique anti-infectieuse, on raisonne en milligrammes-kilo. Ceci s’explique par le fait que la cible n’est pas la même. On sait que la cible des antirétroviraux est à l’intérieur des cellules, le but est donc de déterminer quelle est la concentration intracellulaire nécessaire, et cela ne dépend pas du poids, mais de la quantité de cibles. Et c’est beaucoup plus difficile à doser car il faut atteindre la dose efficace tout en s’assurant qu’elle ne soit pas toxique. Ce qui est impératif et urgent, c’est la mise en place, à large échelle, des dosages plasmatiques. En attendant, pour changer les doses, une fois qu’on s’est aperçu qu’elles étaient toxiques, il suffit d’utiliser des formes galéniques adaptées aux enfants. A les formes pédiatriques, on peut tout inventer. Mais, cela dépend de la relation avec le médecin et de sa volonté d’y réfléchir.

prescription

Il y a des choses qui sont totalement admises : chez une femme susceptible d’avoir un enfant, on ne commence pas un traitement avec des médicaments à fort potentiel tératogène, c’est-à-dire qu’on ne donne pas de ddC (Hivid), ni d’Efavirenz (Sustiva). A indication équivalente, une femme avec des enfants, a fortiori des enfants infectés, est un critère de difficultés de respect des contraintes horaires. Il est donc conseillé de choisir un traitement le plus simple possible.
Par ailleurs si on prend en compte les risques de lipodystrophies et de complications métaboliques, on a tendance à donner un traitement sans inhibiteur de protéase.

interactions

Il est clairement établi qu’il y a une diminution d’efficacité des contraceptifs oraux avec la rifampicine (administrée dans la prophylaxie de certaines méningites et dans le traitement de la tuberculose en association avec d’autres antituberculeux), et avec deux classes de médicaments antirétroviraux : les inhibiteurs de protéase et les analogues non nucléosidiques. Le ritonavir (Norvir) et le nelfinavir (Viracept) diminuent de 40 à 47 % la concentration d’œstro-progestatifs, et la névirapine (Viramune) provoque une diminution de 19%. Par contre l’efavirenz (Sustiva) en augmente la concentration.

D’autres cas d’interactions médicamenteuses peuvent apporter des modifications mais ils sont encore très mal connus. On observe cependant des modifications pharmacocinétiques pendant la grossesse de tous les médicaments, sans doute liées à la modification générale du volume de distribution.

effets secondaires

Une étude a mis en évidence que les femmes avaient un risque d’effets secondaires à la ddI (Videx) trois fois plus élevé que les hommes. D’ailleurs, une étude rétrospective montre qu’il y a globalement plus d’effets secondaires chez les femmes que chez les hommes. Mais ceux-ci ne sont pas exactement les mêmes. Le ritonavir (Norvir) provoquerait moins de diarrhées chez les femmes mais plus de paresthésies péribuccales (légères anestésies autour de la bouche) . Les décès liés l’acidose lactique touchent très majoritairement les femmes. Les modifications corporelles ne sont pas les mêmes : les hommes souffrent plus de lipoatrophie du visage et des membres inférieurs que les femmes, qui elles subissent plus souvent une augmentation du volume de leur tronc et de leurs seins. De plus, l’association lipoatrophie/lipohypertrophie est plus fréquente chez les femmes.

observance

Une étude australienne montre que sur la question des bénéfices espérés les hommes sont beaucoup plus optimistes que les femmes. Une enquête française confirme que les facteurs prédictifs de mauvaise observance sont les conditions de vie, le stade avancé de la maladie, les mauvaises relations patient-soignant et la différence liée au sexe féminin.

Souvent, elles ont une moins bonne connaissance de leur situation médicale, elles sont plus jeunes, plus souvent toxicomanes, et lorsqu’elles ont des enfants c’est souvent elles qui s’en occupent au détriment de leur propre santé. Mais chez des personnes participant au choix de son traitement ou qui s’investissent dans une association de lutte contre le sida, la différence homme/femme disparaît.

ménopause

Grâce aux traitements, les femmes séropositives ont la chance de vieillir. Alors qu’il y a quelques années, la question ne se posait même pas, aujourd’hui la ménopause concerne beaucoup de femmes contaminées. Jusqu’à présent, mais on n’a ni recule, ni études, la séropositivité ne semble pas être déclencheur d’une ménopause précoce. Elle peut, par contre, être à l’origine d’un fort amaigrissement ou d’une grande fatigue qui peuvent provoquer des troubles des règles, voire l’absence des règles, sans pour autant être une ménopause.

Les ovaires sécrètent des œstrogènes naturels qui ont un effet protecteur sur le risque cardio-vasculaire. A la ménopause, la leptine (hormone protéique), les triglycérides, ainsi que l’insuline augmentent et aggravent les risques cardio-vasculaires. Les femmes rejoignent ainsi un profil cardio-vasculaire équivalent à celui des hommes et perdent le bénéfice des œstrogènes en terme de protection. Les trithérapies provoquent elles aussi la perte progressive de cette protection. Un des effets souhaités du traitement hormonal substitutif, conseillé aux femmes ménopausées, est de préserver ce bénéfice. Il n’y a d’ailleurs pas de différences de traitements entre femmes séropositives et séronégatives, et pas de contre-indication à mettre en place ces traitements. Au contraire : ils sont bien tolérés et peuvent éviter les problèmes d’ostéoporose, pathologie dont on ne trouve pas de marqueurs spécifiques et qui fait partie également des effets secondaires des trithérapies. Les hormones prescrites, à savoir oestrogènes et progestérones, qui se substituent à celles que fabriquaient les ovaires, ne sont pas métabolisées par le foie déjà fatigué par les traitements, elles ont un métabolisme cutané, ainsi il n’y a pas de compétition avec les traitements antirétroviraux.

gynécologues

Aujourd’hui on fabrique des chirurgiens-gynécologues ou des obstétriciens, mais on ne forme plus de gynécologues depuis 1985. Or ce sont des médecins qui ont une écoute un peu particulière dans le trajet de la vie d’une femme. Mais cela ne suffit pas. Il serait bien que tous les gynécologues sachent ce que sont des CD4, une charge virale, et qu’il est important de faire des frottis plus souvent pour les femmes séropositives. Mais en même temps on ne peut pas demander à tous les gynécologues de ville de prendre totalement en charge ces femmes. Le minimum serait que dans les congrès de gynécologie, il y ait des sessions consacrées au VIH, ce qui n’est pas le cas actuellement. Une formation générale paraît évidente, mais ce devrait être la même chose pour les dentistes, et les autres études médicales : la formation concernant le VIH doit faire partie aujourd’hui de la formation des futurs médecins et de la formation continue des médecins qui sont déjà opérationnels.

papillomavirus

Une femme séropositive sur trois a un frottis anormal. Ce problème gynécologique est dû à des lésions du col de l’utérus et à l’infection par le papillomavirus, agent de ces lésions du col. Le papillomavirus est un virus extrêmement banal, et courant, il provoque une infection très transitoire dont les femmes se débarrassent le plus souvent sans qu’il n’y ait aucun signe d’infection. Lorsqu’on réalise un frottis à une femme qui vient de se faire contaminer par un paillomavirus, on ne remarque rien, le frottis est tout à fait normal. Dans certaines circonstances, ce papillomavirus va rentrer dans les cellules du col, à un endroit très précis entre le vagin et l’utérus, qui est en perpétuel remaniement au cours de la vie de la femme. Le frottis fait alors à cet endroit révèlera des cellules plus grosses avec à l’intérieur le papillomavirus. Là encore, la plupart du temps, les femmes s’en débarrassent naturellement. C’est une lésion dit de bas grade. Mais, dans certaines circonstances, la femme ne va pas arriver à s’en débarrasser, il peut alors se mettre à infecter de plus en plus de cellules, et entraîner une activité de multiplication cellulaire intense. On passe alors d’une lésion de bas grade à une lésion de haut grade. Cette évolution qui commence par une simple infection et aboutit au cancer prend quinze années pour se développer.

Les médicaments pris à la suite d’une greffe, le tabac, l’infection à VIH et l’immunosuppression qui en découle sont des facteurs qui diminuent l’immunité locale et favorisent probablement la persistance du papillomavirus. Par ailleurs, il existe plus de 60 types différents de papillomavirus plus ou moins agressifs. Le cumul de tous ces facteurs peut accélérer la fréquence de ces lésions du col, qu’on appelle dysplasies. Dans la population générale, la fréquence des dysplasies, est de l’ordre de 2 à 3%. Chez des femmes immunodéprimées ou infectées par le VIH la fréquence des lésions du col est de 30%. Cette fréquence augmente avec le degré d’immunosuppression. Chez des femmes ayant moins de 200 CD4, la prévalence des lésions du col est de l’ordre de 60% et le taux de persistance ou de réapparition de la lésion est supérieur à 90%. Quand plus de la moitié (60%) des femmes guérissent spontanément, chez les femmes séropositives, seulement 20% d’entre elles vont se débarrasser de leurs lésions sans intervention.

améliorations

Dans le cas d’une lésion de haut grade, l’absence de médicament efficace impose l’acte chirurgical : la conisation. Dans 90-95% des cas on obtient une guérison complète. Mais pour les femmes séropositives gravement immunodéprimées cette opération devient inutile et au contraire, comporte un risque important de persistance ou de récidive. Si l’on multiplie les actes chirurgicaux, on risque une véritable amputation du col.

Avec l’arrivée des trithérapies, on a constaté une régression spontanée de ces lésions, il y a deux fois plus de régression chez des femmes sous trithérapie que chez celles non traitées. Une publication récente fait état d’un moindre taux de récidive après chirurgie chez des femmes ayant retrouvé une bonne restauration immunitaire sous traitement antirétroviral. C’est donc un petit bonus par rapport aux craintes du passé.

Aujourd’hui, cela fait 15 ans que l’épidémie sévit, la question de la survenue du cancer du col de l’utérus est d’autant plus d’actualité. Il est extrêmement important que les femmes séropositives soient attentives et fassent des colposcopies puis une biopsie si nécéssaire. Il est conseillé de réaliser un examen gynécologique deux fois par an.