De tout, comme tous les jours

Papillomavirus

La première plénière du matin abordait un sujet en marge de l’infection à VIH : les vaccins contre les papillomavirus. Cela semble un peu hors de propos ici et pourtant, il y a fort peu de distance entre cette infection et le VIH probablement parce que c’est une infection sexuellement transmissible, probablement aussi parce qu’elle touche à 80% les pays en développement, pas probablement aussi parce qu’elle persiste de façon chronique si elle n’est pas soignée et dégénère en cancers. Sur l’aspect épidémiologique, cette affection est très répandue. Kathrin Jansen du laboratoire VaxGen en Californie qui propose ce sujet, montre que le papillomavirus provoque des lésions chez 700 pour 100.000 personnes des deux sexes entre 20 et 24 ans. Il peut évoluer ensuite en forme maligne en provoquant le développement d’un cancer anal ou génital principalement. Ces cancers frappent environ 5000 personnes annuellement, chiffre qui va en s’amplifiant. Les homosexuels, les séropositifs et les personnes ayant subi une greffe sont principalement exposés. L’affection est plus persistante chez les séropositifs. 91500 personnes sont contaminées tous les ans dans les pays développés et 379100 dans les pays en développement. Mais il y a aussi 233000 décès dus aux cancers développés tous les ans. C’est la raison pour laquelle le développement d’un vaccin contre ces virus est en recherche depuis plusieurs années.

Deux essais de phase III sont actuellement conduits, l’un par le laboratoire GSK et le NIH, l’autre par la firme Merck. Les résultats présentés sont très encourageants et montrent des protections quasiment totales des personnes vaccinées et contrastent singulièrement avec des produits testés jusque là. Ces résultats sont particulièrement intéressants pour ce qui concerne l’éradication de cette maladie dans les pays en développement où le dépistage précoce de ces cancers n’existe pratiquement pas. Dans les pays occidentaux, grâce au dépistage, l’incidence des cancers est nettement moindre. Mais encore faut-il y recourir. S’il est plus commun chez les femmes qui consultent un gynécologue, il reste trop peu pratiqué chez les homosexuels et plus généralement au niveau anal. Pourtant il est détectable sous la forme de condylomes présents chez les séropositifs, ce que démontre clairement, dans le poster 898, l’équipe de Xavier Duval de l’hôpital Bichat à Paris qui recommande en conséquence un dépistage systématique de tous les séropositifs, hommes ou femmes, homos ou hétéros.

Le sida, comment ça marche ?

Dans la deuxième plénière de la matinée, Daniel Douek (Vaccine research center, NIAID) proposait un tour d’horizon de la pathogenèse du VIH. Nous n’hésiterons pas à classer cette présentation comme de premier plan pour comprendre un peu mieux la maladie dans son ensemble. Voici le résumé de son propos.

Le sida se caractérise par une activation du système immunitaire chronique. Le VIH en lui-même, dit-il, ne cause pas de maladie. La maladie est la conséquence de la disparition des lymphocytes CD4, les cellules immunitaires infectées par le VIH. La première question qu’il convient de se poser est : « est-ce que le VIH cause la mort massive des CD4, ce qui a pour conséquence une activation immunitaire chronique ? » ou bien « est-ce que le VIH cause une activation immunitaire dont la conséquence serait la mort des CD4 ? ». On sait que le VIH infecte préférentiellement les CD4 activés. Mais cela ne suffit pas puisque les lymphocytes activés sont de toute façon destinés à disparaître en majorité. Les observations de l’infection dans sa phase aigue chez les macaques ont permis de montrer que les premières cibles de l’infection sont les CD4 situés dans les muqueuses. La perte de CD4 du tissu lymphoïde mucosal est la plus forte et surtout la plus rapide bien que l’ensemble des CD4 soient aussi atteints. La majorité des CD4 du tract intestinal qui représente l’essentiel du tissu lymphoïde mucosal sont des CD4 inactivés exprimant CCR5, des CD4 mémoire. Jusqu’à 60% des CD4 mémoire sont infectés en quelques jours et l’on perd jusqu’à 80% des cellules infectées en 14 jours après le début de l’infection. Par comparaison avec des individus sains, l’on voit clairement que c’est là que pratiquement la totalité des CD4 exprimant CCR5 est détruite. La rapidité de progression de l’infection est bien plus grande que dans la phase chronique. La réduction du tissu lymphoïde dans la muqueuse intestinale pendant la phase aigue est visible. C’est nettement plus que les CD4 activés qui ne représentent que 2% à 3% des CD4.

Durant la phase chronique, les CD4 se reconstituent. Pourtant cette reconstitution ne compense pas les pertes. L’analyse de la reconstitution immunitaire de personnes ayant subi une greffe de moelle osseuse après une chimiothérapie dans le traitement de la leucémie montre que si les CD8 se reconstituent rapidement et complètement, ce n’est pas le cas des CD4 qui ne retrouvent jamais leur niveau d’origine. La capacité régénérative dépend essentiellement de la production de cellules naïves. Dans l’infection à VIH, l’activation persistante de l’immunité les détruit. La transformation du tissu lymphoïde qui suit la destruction de l’immunité permet de prédire la capacité de reconstitution. Mais il a aussi été récemment démontré que l’infection réduit de manière importante la production des CD4 naïfs par le thymus.

Il reste donc à comprendre ce qui cause l’activation immunitaire. Ce n’est ni la réponse spécifique anti-VIH ni la réaction immunitaire innée qui ne suffisent pas à expliquer l’ampleur du phénomène. De récentes observations ont conclu que la capacité de reconstituer les CD4 du tissus mucosal après l’infection aigue est prédictive de la vitesse de progression de la maladie. C’est donc à partir de ces éléments que l’auteur propose une explication : la destruction des barrières de défense des muqueuses, essentiellement intestinale dans la phase aigue puis leur très faible reconstitution pendant la phase chronique pourrait suffire à expliquer que les agents pathogènes dont ces tissus constituent la principale porte d’entrée ne rencontreraient plus suffisamment de résistance et pénètreraient les systèmes centraux causant la situation d’infection chronique. Une hypothèse qui reste à démontrer.

Une page de publicité

La critique est un peu forte. Néanmoins, sans être trop caricatural, c’est tout de même la première impression qu’a donné cette session de présentation de l’état des recherches du laboratoire à la clinique de diverses molécules nouvelles sur des pistes originales ou plus classiques. Pour autant, au sein d’une conférence comme la CROI, même la publicité est avant tout informative d’autant plus que les recherches pré-cliniques sont souvent issues de l’université et non pas des firmes, ce que montrera bien cette session.

Tibotec démarre la série en présentant un produit d’une nouvelle classe, un inhibiteur de la transcriptase inverse. Non, vous ne rêvez pas, « Compound X » est bien un produit différent dans son principe des classiques analogues nucléosidiques ou des non nucléosidiques qui inhibent la transcriptase inverse sur le mode compétitif. A défaut de sigle pour sa molécule, la firme a trouvé un nom pour cette classe : NcRTI pour « nucleotide competitive RT inhibitor ». Obtenu par une recherche systématique de produits parmi des milliers d’autres, ce qu’on appelle en langage de pharmacien le screening, il reste tout à faire pour que ce produit au nom de roman d’espionnage devienne une molécule d’usage courant.

Le laboratoire de recherche en biotechnologies de l’Université de Pittsburg propose une piste presque aussi mystérieuse. KMMP05 est un inhibiteur de RNase H. Non, votre site internet favori ne se met pas à parler une langue qui vous est inconnue, ce n’est que du jargon de biologiste. Quelques explications : la transcriptase inverse est cette protéine virale très complexe qui est capable de recopier le génome viral constitué d’ARN en un demi brin d’ADN qui pourra ensuite être inséré dans le génome cellulaire. Compte tenu de l’importance de cette fonction, du fait qu’elle exerce un des premiers rôles de l’infection d’une cellule et qu’il s’agit d’un protéine totalement spécifique du virus, tous les regards des chercheurs sont tournées vers elle afin de dénicher le produit capable de la bloquer sans qu’elle puisse par des mutations, échapper à ce blocage. La transcriptase inverse, c’est un peu comme une main fermée sur un collier de perles qui se servirait du pouce pour faire avancer le collier perle après perle. Le collier représente ici la chaîne d’ARN à reproduire. Du côté des doigts se forme la chaîne d’ADN par ajout des éléments un après l’autre. A chaque ajout, le pouce fait avancer la chaîne dans la main. Les nucléosides sont des faux éléments qui viennent bloquer le mécanisme d’avancée, les non nucléosidiques sont des produits capables de bloquer le mouvement du pouce. Ainsi, la transcriptase inverse est composée de multiples parties dont une se nomme la RNAse H. Son rôle est de séparer les chaînes d’ADN et d’ARN à la sortie de la « main ». Bloquer cette fonction est donc un moyen comme un autre d’inhiber la fonction toute entière de la transcriptase inverse. C’est le but poursuivi par l’équipe de Pittsburg avec le KMMP05 qui démontre ainsi la faisabilité du proccessus.

A l’inverse, les chercheurs de l’université de Pennsylvanie cherchent quant à eux à bloquer une toute petite fonction du virus, la protéine Vpr. Cette petite fonction virale est nécessaire au virus pour intégrer son génome dans celui de la cellule hôte. C’est donc une cible intéressante. L’utilisation de « Mifepristone » chez des macaques a permis de démontrer son efficacité (réduction de charge virale de plus d’un log) au point qu’ils envisagent maintenant d’entrer en phase d’étude clinique.

La firme Panacos Pharma tente de se faire connaître sur le marché du VIH en proposant PA-457, un inhibiteur de maturation. Il s’agit en fait d’un produit capable de bloquer le processus de formation final du virus, processus qui permet la constitution de la capsule protégeant le génome viral. L’étude de ce produit est déjà en phase clinique et cette présentation a pour but de donner les premiers résultats de la phase 1. L’essai de ce traitement a montré que le produit est tolérable et ne produit pas d’effets inquiétant. Il a permis une réduction de charge virale de 0.5 log en dix jours de monothérapie et sa longue biodisponibilité en fera un produit utilisable en une seule dose quotidienne.

Mais Tibotec a décidé d’occuper le terrain dans cette session. Ils proposent les résultats de leur essai de dose du TMC278, un non nucléoside qui semble prometteur. Sept jours de monothérapie versus placebo chez des patients naïfs qui avaient entre 75 et 500 CD4, c’est le genre de design qui a de quoi faire frémir. Trois pays ont participé à cet essai : l’Allemagne, le Royaume Uni et la Russie. Il se solde par une tolérance moyenne, de nombreux effets indésirables sans grande gravité mais tout de même quelques problèmes et une réduction de charge virale au dessus de 1 log à toutes les doses. Le produit va donc continuer sa course expérimentale avec, espérons-le, un plus grand respect de l’intérêt des personnes qui se prêtent à la recherche. L’étude de phase IIb devrait démarrer en ce moment.

Susan Little de l’Université de Californie à San-diego, présente ensuite les résultats fort attendus de l’étude du nouveau composé de Merck : L-000810810. Il s’agit du premier inhibiteur de l’intégrase dont les études cliniques sont actuellement au niveau de la phase II. La cible de ces médicaments est précisément la phase de transfert de l’ADN nouvellement formé vers son futur emplacement, le génome de la cellule infectée. C’est pourquoi le laboratoire l’a appelé ISTI, « Integrase Strand Transfer Inhibitor ». L’essai de monothérapie contre placebo a ici été mené aux Etats-Unis chez un groupe de malades dont certains avaient déjà pris des traitements. Il permet le remarquable résultat de faire baisser la charge virale de -1,77 log dans ce court laps de temps et n’a pas provoqué d’arrêts de traitements ni d’effets indésirables importants. Cependant, une forte toxicité à plus long terme chez l’animal oblige le laboratoire à revoir le produit avant de reprendre l’étude de cette piste. La route est longue et la pente est dure auraient dit certains.

Tibotec est décidément présent partout dans les nouveaux traitements puisque cette session a aussi été pour la firme belge l’occasion de présenter les résultats de l’étude de phase II de leur nouvelle antiprotéase, le TMC114. Boosté par une dose de ritonavir, ce produit était proposé en association à un traitement optimisé chez des personnes en échec par comparaison à un traitement sans le nouveau produit, dans les deux cas avec ou sans utilisation du T20. Dans cette stratégie, le traitement comportant TMC114 a toujours été supérieure à ce que pouvait faire un traitement de comparaison, prouvant que ce produit est non seulement d’une grande efficacité mais aussi qu’il le reste sur des virus ayant acquis des résistances en nombre aux traitements connus. Sur le plan des effets indésirables, il n’est pas apparu de différence entre les deux groupes de personnes. La dose optimale de 600mg de TMC114 associée à 100mg de ritonavir a donc pu être déterminée clairement et ce produit va maintenant faire l’objet d’étude de phase III afin de compléter le dossier en vue de l’autorisation de mise sur le marché.

D’autres résultats

La CROI comporte de multiples sessions ainsi qu’un hall où sont exposés près de 800 posters, ces communications écrites que l’on peut venir consulter à toute heure durant la conférence. Des sessions spéciales de présentation permettent aux personnes intéressées de rencontrer les auteurs de ces posters à des heures prévues dans le programme. Complétant les deux cent présentations orales, plénières et symposiums compris, ce n’est donc pas loin de mille communications qui sont faites à la CROI. Autant le dire tout de suite, il est impossible de tout appréhender. Avec un œil un peu habitué mais aussi en se laissant guider par ses centres d’intérêts, l’on y découvre des publications intéressantes. Morceaux choisis.

Dans les présentations orales, Margaret Fischl (Miami) proposait les résultats de la comparaison entre un traitement classique (deux nucléosides plus efavirenz) et un traitement sans nucléosides (Kaletra plus efavirenz). Sans grande surprise, cette étude ACTG5116 de 18 mois avec 236 participants aboutit principalement à la conclusion que le traitement expérimenté ne comportant pas d’analogues nucléosidiques est plus toxique, ce qui a été la raison principale pour laquelle il apparaît statistiquement moins efficace. Trop de personnes ont interrompu ce traitement à cause des effets secondaires trop importants.

Sarah Palmer, une chercheuse du NIH, s’est intéressée à aller voir ce qui se passe sous le seuil de détection des tests de charge virale actuellement utilisés, c’est-à-dire sous les 50 copies/ml. Elle a utilisé pour cela des tests ultra sensibles capables de détester des niveaux de charge virale entre 1 et 43 copies/ml. Cette étude, réalisée à partir d’un essai Abott comparant Lopinavir et Nelfinavir avait pour objectif de montrer que la faible charge virale résiduelle n’est pas liée comme on le dit généralement à une puissance plus ou moins grande du traitement mais à la charge virale initiale, avant traitement. En effet, l’étude n’a pas permis de découvrir de différence entre les deux traitements mais a montré un niveau résiduel chez 80% des personnes présentes dans l’étude. Ce niveau était très lié à l’importance que la charge virale avait eue avant le traitement et semble décroître très lentement dans le temps.

L’équipe du CISIH de Strasbourg propose une rétrospective de quatre années d’assistance médicale à la procréation dans le cas de couples sérodiscordants où l’homme est séropositif. Sur les 123 patients que compte la cohorte, 29 sont co-infectés VIH et VHC. Parmi ces personnes, 70 sont sous traitement avec de bons résultats tant immunologiques que virologiques. 68 couples ont eu recours à une technique de procréation au cours de laquelle le sperme est lavé pour être débarrassé de toute trace de virus. Il a ainsi pu être réalisé 46 grossesses dont 28 sont arrivées à terme, donnant naissance à 36 enfants. Cela prouve la validité et la parfaite sécurité de la technique puisque selon la formule consacrée, les mères et les enfants se portent bien, aucun n’a été contaminé.

L’institut de veille sanitaire a aussi son poster. Il s’agit du résumé des études épidémiologiques sur l’explosion de cas de lymphogranulomatose vénérienne qu’ils ont décelé en 2004 à Paris. Rappelons qu’il s’agit d’une infection sexuellement transmissible qui s’est soudain répandu dans les pays de l’Europe de l’ouest mais précisément dans le milieu homosexuel. Ainsi entre janvier 202 et novembre 2004, 123 cas se sont déclarés en France dont 118 étaient recensés à Paris. Tous les cas déclarés le sont chez des homosexuels, dont 57% sont séropositifs. Grâce à une campagne d’information lancée par l’institut, la durée de symptômes avant que le diagnostic soit fait est passée de 50 à 15 jours, ce qui montre l’importance de l’information des médecins dans ce genre d’épidémie. Néanmoins, l’INVS estime que le nombre de cas recensés est certainement sous estimé parce que non déclaré.

Dans une prochaine et dernière communication, nous tenterons de vous faire partager notre intérêt pour la dernière session de la CROI 2005 qui vraiment valait le déplacement. Les anglophones pressés peuvent toujours devancer ce résumé en allant constater par eux-mêmes l’intérêt de ce symposium puisque la plupart des grandes sessions orales peuvent être suivies sur le site de la CROI.