Les inhibiteurs d’entrée du VIH

Empêcher la pénétration du virus dans sa cellule cible est l’objectif d’une nouvelle génération d’agents thérapeutiques : les inhibiteurs d’entrée. L’introduction au milieu des années 1990 de traitements fondés sur l’association de molécules appartenant aux trois classes d’antirétroviraux disponibles, a considérablement modifié et amélioré la prise en charge thérapeutique des personnes atteintes par le VIH et ayant l’opportunité de bénéficier de tels traitements.

Cependant, la toxicité de ces molécules, à l’origine d’effets secondaires souvent très importants, et l’émergence de souches virales résistantes aboutissent chez certains malades à de nombreuses complications pouvant aller jusqu’à l’échec thérapeutique. De plus, aucune molécule n’est actuellement capable de prévenir la contamination par le VIH et, une fois qu’elle a eu lieu, d’éradiquer l’infection. Le besoin de nouvelles molécules appartenant aux classes médicamenteuses déjà existantes est donc indispensable, mais il ne faut pas s’arrêter là. Il faut aussi développer de nouvelles classes de médicaments, dont l’efficacité thérapeutique doit être fondée sur des mécanismes d’actions originaux. C’est là qu’interviennent les inhibiteurs d’entrée. L’entrée du virus dans la cellule comporte trois étapes :
– La première est l’attachement du virus, elle correspond à l’interaction de la
protéine gp120 - située à la surface de l’enveloppe virale - avec les récepteurs CD4 exprimés à la surface des lymphocytes T.
– La deuxième étape, ou liaison aux co-récepteurs, implique l’association de la gp120 avec un récepteur, généralement CCR5 ou CXCR4, normalement prévu pour interagir avec les chémokines et ainsi déclencher une réaction immunitaire.
– La troisième et dernière étape, de loin la plus complexe, est la fusion membranaire. Elle implique l’intervention de la gp41, protéine virale comportant 4 régions distinctes : le peptide transmembranaire, les domaines HR1, HR2 et le peptide de fusion. Pour que la fusion entre les membranes virale et cellulaire se produise, il faut que les peptides transmembranaires et les peptides de fusion, initialement éloignés, soient mis en contact les uns avec les autres. Ceci est rendu possible par l’association des domaines HR1 et HR2 et se produit durant l’intervalle de temps qui sépare la fixation de la gp120 sur le récepteur CD4 de celle sur le co-récepteur. Une fois la fusion initiée, le virus peut alors « percer » la membrane cellulaire et transférer son information génétique à la cellule qui est ainsi infectée. Il existe des molécules capables d’inhiber spécifiquement chacune des étapes mises en jeu dans l’entrée du virus : Pro 542 (phase II, Progenics Pharmaceuticals), SCH-D (préclinique, Schering-Plough), AMD3100 (phase II AnorMed), TAK-779, C-34, Met-SDF-1beta et AOP-RANTES (préclinique, recherche universitaire).