Et toujours

Fosivir ANRS 120

L’essai Fosivir est destiné à évaluer l’efficacité de l’alendronate (Fosamax®) dans l’ostéoporose liée au VIH. Cette étude comporte une présélection des personnes qui consiste principalement en une mesure de la densité osseuse par DEXA afin de mesurer la prévalence de l’ostéoporose chez les personnes vivant avec le VIH : les participants ayant une ostéoporose seront inclus par tirage au sort dans un des deux groupes de l’essai, l’un recevant l’alendronate, l’autre un placebo pour permettre l’évaluation de ce médicament dans le traitement du déficit osseux chez les personnes atteintes. Les visites de pré-inclusion ont démarré en novembre 2004. Actuellement elles ont permis de recruter les trois-quarts du nombre de personnes nécessaires afin que l’essai atteigne la puissance statistique suffisante pour donner une réponse à la question posée. Pour mémoire, le protocole prévoit de pré-sélectionner 1 000 séropositifs pour en inclure un dixième. Les 29 centres participant vont donc se mobiliser d’ici la fin prévue des inclusions en novembre 2006 afin que l’étude aboutisse.

Cet essai, faut-il le rappeler, est absolument indispensable pour étudier l’ostéoporose chez les personnes vivant avec le VIH. Cette fragilisation des os a été mise en évidence grâce au réseau associatif qui, le premier, avait remarqué une fréquence anormalement élevée de ce problème. Depuis lors, avec le TRT-5, nous demandons que le dépistage de cette affection soit pris en charge par la Sécurité Sociale. Mais pour cela il faut une étude. L’ostéoporose est connue et soignée chez les femmes au-delà de la ménopause grâce à un médicament approprié, le Fosamax®. Mais on ne sait pas grand chose des causes de ce mal chez les personnes séropositives si ce n’est la présence de l’infection. On ne sait donc pas si le même médicament est utilisable pour remédier à l’ostéoporose des personnes vivant avec le VIH. L’intérêt des résultats de cet essai est donc double : il est d’une part épidémiologique, il doit permettre de connaître l’importance de l’ostéoporose dans la population vivant avec le VIH et il est, d’autre part clinique, puisqu’il doit permettre d’établir chez les personnes dépistées si le Fosamax® permet de remédier au mal. Le résultat épidémiologique permettra de débloquer la question du remboursement de l’examen de dépistage. La réponse de l’essai permettra d’envisager une prise en charge appropriée de l’ostéoporose chez les séropositifs.
Dr Sylvie Rozenberg, coordinatrice principale, La Pitié-Salpétrière, 01 42 17 78 14

Etude du gène MDR-1

Cette étude cherchait à comprendre le lien entre le gène MDR-1 et l’efficacité des inhibiteurs de protéase chez les séropositifs. Le gène MDR-1 code une protéine du transport (la glycoprotéine P) qui aide à contrôler le taux de diffusion et d’expulsion des médicaments ou d’autres substances étrangères à la cellule. Parmi les différents polymorphismes du gène MDR-1, il y a notamment la mutation « 34-35 ». Il s’agit d’un changement d’une cytosine (C) en une thymine (T) au niveau de l’ADN qui altère légèrement la structure et l’efficacité de la glycoprotéine P. Trois génotypes sont possibles (CC, CT, et TT) et on suppose que chacun implique un rapport différent vis-à-vis de la tolérance et de l’efficacité des antirétroviraux administrés. Mieux comprendre ce rapport peut nous permettre éventuellement d’adapter plus finement les traitements sur la base du code génétique de l’individu. L’objectif de cette étude était donc de déterminer le pourcentage de personnes présentant la mutation 34-35 du gène MDR-1 dans une population séropositive et chercher une corrélation entre cette mutation et la réponse immuno-virologique après un premier traitement antirétroviral comportant un inhibiteur de protéase.

En analysant les données tirées d’une cohorte de 179 personnes vivant avec le VIH suivies au Centre Hospitalier de Tourcoing, l’équipe du Dr Xavier de la Tribonnière a trouvé que 66 des personnes, soit 37 % des participants, ont présenté le génotype CC, 78 (44 %) le génotype CT, et 35 (19 %) le génotype TT. Ils ont trouvé aussi que le délai d’obtention d’une charge virale indéctable (inférieure à 400 copies/mL) était plus courte sur un suivi de 45 mois en moyenne dans le groupe CT, bien qu’il n’y ait pas de différence de réponse immunologique (CD4) jusqu’à la fin de la période de suivi. Ces résultats les ont conduit à conclure qu’il y avait une influence limitée de la mutation 34-35 du gène MDR-1 sur la réponse immuno-virologique sur un délai moyen de trois ans, mais qu’il y avait aussi tendance à une réponse virologique plus rapide dans le groupe CT. Cependant, étant donné les limites de l’étude (rétrospective, une seule mutation étudiée), l’existence d’autres mutations du gène MDR-1 et la possibilité que l’expression du gène MDR-1 dépende aussi d’autres facteurs (méthylation, cytokines) des données supplémentaires sont nécessaires afin de mieux comprendre les effets combinés du génotype de l’individu sur l’action et l’efficacité des antirétroviraux.

LIPIOT ANRS 113

Cette étude randomisée en double aveugle contre placebo visait à évaluer l’effet de la pioglitazone (PIO) sur la lipoatrophie en cas de VIH-1. Les lipodystrophies sont fréquemment observées chez les personnes vivant avec le VIH. Il a été démontré qu’une classe de médicaments, les thiazolidinediones, était capable d’augmenter la graisse sous-cutanée des personnes non infectées par le VIH. Pourtant la rosiglitazone a donné des résultats décevants sur les lipoatrophies dues au VIH tout en aggravant le profil lipidique. La PIO dont les effets sur le profil lipidique est différent a été utilisée dans de nouvelles recherches.

L’essai Lipiot a recruté 130 personnes souffrant d’une lipoatrophie confirmée par un examen médical, ayant une charge virale inférieure à 400 copies/mL, plus de 200 CD4/mm3 et un traitement antirétroviral inchangé dans les six derniers mois. Tirées au sort, elles étaient ensuite réparties en deux groupes : 30 mg de PIO une fois par jour (64 personnes) versus placebo (66 personnes). Après 48 semaines, la masse grasse des membres avait augmenté de 0,38 kg dans le groupe PIO (contre 0,05 kg dans le groupe placebo) et de 0,45 kg pour les personnes n’ayant pas pris de stavudine (d4T) contre 0,04 kg pour celles qui en avaient pris. On n’a pas noté de différence pour le niveau de graisse sous-cutanée abdominale ou de graisse viscérale. Une amélioration de la circonférence de la cuisse ainsi que de l’épaisseur du pli un niveau du triceps a aussi été observée dans le groupe PIO. De plus, toujours dans ce groupe, le HDL-cholestérol était amélioré. Cependant, on a recensé 16 événements indésirables graves (10 dans le groupe PIO et 6 dans le groupe placebo). Ces résultats sont néanmoins en faveur de l’utilisation de 30 mg/jour de PIO pour le traitement des lipoatrophies liées à l’infection par le VIH.

Études sur la transmission de virus résistants

Lors de la récente CROI deux équipes ont présenté les résultats de leur recherche sur la transmission de virus résistants aux antirétroviraux.
La première s’est intéressée à la persistance des souches résistantes de VIH-1, acquises au moment de la primo-infection. C’est à partir des données de la cohorte Primo (ANRS CO 06) qu’a été évalué le chiffre de 12 % de transmission de souches résistantes de VIH-1 en France lors des primo-infections. Le but de cette étude était d’analyser dans le temps le profil d’évolution des mutations de résistance acquises au moment de la primo-infection. Entre 1996 et 2004, 518 primo-infections à VIH étaient notifiées dans la cohorte Primo, 70 % des participants ont reçu des antirétroviraux. 44 personnes étaient primo-infectées par une souche de VIH-1 porteuse d’au moins une mutation conférant une résistance aux antirétroviraux, cette résistance étant aussi détectée sur l’ARN plasmatique et sur l’ADN du VIH des PBMC*. Chez 5 personnes non traitées pendant 2 ans, les mêmes mutations persistaient pour le VIH ou les PBMC. Pour 5 des participants sous antirétroviraux, 2 avaient un ARN plasmatique du VIH indétectable à 6 mois avec un archivage prolongé des mutations dans l’ADN du VIH des PBMC. Un échec virologique a été notifié chez les 3 autres participants, avec une accumulation de mutations de résistances retrouvées sur l’ARN et sur l’ADN du VIH pour 2 d’entre eux. Ceci confirme l’intérêt d’un génotypage systématique du VIH à chaque primo-infection afin d’optimiser le choix des meilleurs antirétroviraux.

Cascade, la seconde étude, s’est intéressée aux conséquences de la transmission de virus résistants sur l’évolution de l’infection à VIH et la réponse à la première ligne de traitement. Les données moyennes concernant la prévalence de transmission de virus résistants lors des primo-infections ou dans les cohortes de personnes naïves de traitement se situent entre 10 et 20 %. Le but de l’étude était de mesurer, chez 300 personnes, les conséquences de la transmission de ces souches. Toutes les personnes devaient être naïves d’antirétroviraux et avoir réalisé un génotype du VIH dans les 18 mois qui suivaient leur dernière sérologie VIH. Parmi les 300 participants à l’étude, 29 étaient infectés par une souche de VIH résistante (10 %). Un an après l’infection, la chute des CD4 était significativement plus rapide chez les personnes infectées par une souche résistante. Mais, après mise sous traitement, il n’y avait plus de différence significative entre les 2 groupes.