interruption et intermittence

historique

Avant 1987 les médecins ne disposaient d’aucun traitement antiviral contre le VIH. La prise en charge de la maladie consistait en une surveillance régulière du lent déclin du taux de CD4. Puis, quand ceux-ci avaient atteint le seuil critique des 200/ mm3 et / ou qu’une maladie opportuniste survenait, l’on donnait un traitement spécifique pour traiter cette infection, et éventuellement des traitements prophylactiques secondaires pour en prévenir l’apparition de nouvelles.

A partir de 1987 aux USA et 1989 en France, l’AZT est utilisé pour son action antirétrovirale en monothérapie, c’est-à-dire la molécule seule. L’AZT est un analogue nucléosidique (AN). Si, dans les premiers temps du traitement, l’AZT contribuait visiblement à freiner la chute des CD4, cet effet ne s’avérait pas durable dans le temps. Dans la plupart des cas, au bout de trois ou quatre mois, la chute des CD4 reprenait. En effet, l’AZT seule n’étant pas assez puissante pour supprimer totalement toute réplication virale, des virus mutants se développent. Ceux-ci sont dits résistants au traitement parce que la molécule n’a plus d’effet sur eux, ou en a moins. A terme ce processus rend le traitement totalement inopérant.

Au tournant des années 80 et 90, le traitement antiviral s’est enrichi de deux nouvelles molécules, la ddI et la ddC, qui appartiennent à la même famille que l’AZT, les analogues nucléosidiques. Dès lors, des médecins et des malades ont pensé, pour améliorer la durée d’efficacité du traitement, à associer deux molécules, c’est ce que l’on appelle une bithérapie. Ces bithérapies avaient de meilleurs résultats : maintien et augmentation du nombre de CD4, mais leur efficacité ne se prolongeait pas non plus très longtemps dans la plupart des cas.
Dès cette époque, la toxicité de ces molécules rendait parfois l’arrêt du traitement inévitable pour certains malades. Par ailleurs, quelques cliniciens avaient déjà envisagé et testé sur leurs malades des traitements intermittents, dans le but d’essayer de prolonger dans le temps l’efficacité de la monothérapie ou de la bithérapie, en même temps que de réduire leurs effets toxiques.

Un essai réalisé en 1995 par l’équipe de J. Izopet (hôpital Purpan de Toulouse) compare une bithérapie intermittente AZT+ddC à la même bithérapie chez des patients asymptomatiques. Il montre une différence significative en faveur du bras intermittent dans le taux moyen de CD4 après 54 semaines de suivi.

l’arrivée des antiprotéases

Au milieu des années 90 est mise à disposition des médecins et des malades une nouvelle famille de molécule, les inhibiteurs de protéase (IP). Celles-ci bloquent la réplication du virus en inhibant la protéase, une enzyme qui participe à la reconstruction des protéines servant à la fabrication des nouveaux virus. Avec les IP sont proposés des traitements associant trois molécules, les trithérapies. Celles-ci agissent à deux moments dans la chaîne de réplication du virus. Elles ont ainsi une indéniable puissance antivirale, pouvant aller jusqu’à rendre le virus indétectable dans le sang.

En 1996, au regard de l’efficacité visible des trithérapies, on a pu croire, comme nous l’avait généreusement prédit le bon docteur David Ho, que chez les séropositifs dont le traitement était efficace, ceux dont la charge virale était indétectable de façon prolongée, le virus du sida serait éradiqué tout au plus en deux ans. Force a été de constater dès 1997 que cela n’était pas le cas et que ce ne le serait peut être jamais.

Aujourd’hui, selon les mêmes savants calculs, quelque peu dérisoires par ailleurs, il faudrait qu’une personne séropositive reste 64 ans sous traitement avec une charge virale indétectable pour éradiquer le virus de son corps.
Au fil du temps, malgré la puissance des antirétroviraux, on a compris que la possibilité d’obtenir une éradication du virus dans l’organisme avec les molécules dont nous disposons aujourd’hui est illusoire. Avec l’affinement des analyses biologiques des chercheurs, on a mis en évidence que, même indétectable dans le sang, le virus continuait à se répliquer dans des cellules infectées dites réservoirs .

Dès 1997, en plus des effets secondaires visiblement liés à la prise des médicaments (nausées, diarrhées, maux de tête …), sont apparus chez certains malades des troubles du métabolisme glucidique et lipidique, ainsi que des modifications inesthétiques de répartition des graisses corporelles (lipodystrophie). Par ailleurs, le contrôle de la réplication virale permise par les trithérapies avait permis chez un bon nombre de malades l’amorce d’une remontée du nombre de CD4 (restauration immunitaire), les mettant nettement au-dessus du seuil dangereux des 200 CD4.

autres voies

La promesse d’éradication du virus avait mis entre parenthèses les quelques stratégies de traitement intermittent timidement envisagées avant l’arrivée des trithérapies. L’absence d’espoir de guérison, la toxicité avérée des molécules et la bonne restauration immunitaire de certains malades permettaient à certains médecins, mais plus encore à certains séropositifs (en particulier dans les associations) d’envisager des pauses dans les traitements.

C’est dans ce contexte que le chercheur américain Anthony Fauci (National Institute of Allergy and Infection Diseases) a présenté les résultats préliminaires de deux petites études de traitement intermittent. L’une de ces études (10 patients virologiquement bien contrôlés avec un taux de CD4 au moins égal à 300/mm3) proposait une stratégie intermittente, faisant alterner 7 jours avec traitement suivi de 7 jours d’interruption. Après 68 semaines d’essai, on n’a pas remarqué de modification significative ni du taux de lymphocytes CD4 ni de la charge virale, et il n’y a pas non plus eu de preuve de développement de résistances. L’annonce des résultats préliminaires très encourageants de cette étude présentée pendant la 13ème conférence internationale sur le sida (Durban, juillet 2000) a déclenché l’enthousiasme dans les associations de malades, et a permis d’ouvrir des perspectives de recherche.

A la suite de Durban, des malades ont arrêté leur traitement avec ou sans l’accord de leur médecin. De même, depuis trois ans, les interruptions de traitement font l’objet d’essais thérapeutiques de plus grande envergure que celui de Fauci, pour évaluer leur intérêt, leur tolérance et leur sécurité.

les essais

Les essais d’arrêt de traitement en cours ou achevés cherchent à montrer l’intérêt éventuel de cette stratégie pour quatre objectifs thérapeutiques différents :

– 1 Stimulation de l’immunité spécifique du VIH :
Les interruptions de traitement programmées séquentielles, en réexposant à plusieurs reprises le système immunitaire au virus, auraient pour but de stimuler les défenses immunitaires spécifiques (CD4 et CD8) du VIH. Ainsi, on pourrait espérer qu’à la suite d’une série séquentielle d’arrêts réalisée avant un arrêt plus long, le niveau de la charge virale observé pendant cette dernière interruption serait plus bas qu’avant l’initiation du traitement antirétroviral.
Les études suggèrent de distinguer deux cas, l’interruption pendant la primo-infection, et l’interruption pendant la phase chronique de l’infection.

D’après certaines études déjà publiées, au cours de la primo-infection, les arrêts de traitements programmés successifs réalisés avant une suspension de traitement antirétroviral pourraient induire un contrôle de la réplication virale.
Ainsi les résultats préliminaires de l’essai Primstop (ANRS 100), qui propose des interruptions de traitements répétées à des patients traités pendant les semaines suivant leur infection. Ces résultats préliminaires montrent qu’il y a bien une augmentation de la charge virale pendant l’arrêt, mais que celle-ci atteint un niveau significativement plus bas qu’avant le début du traitement. En outre, on n’observe pas une baisse significative des CD4. Cet essai devrait parvenir à son terme en juillet 2003.

Par ailleurs, les résultats définitifs de l’essai Primoféron (investigateur ANRS 86), qui associait à des interruptions programmés répétées des cures d’une protéine immunostimulante, le peg-interféron, permettent de conclure que, malgré une indéniable remontée de la charge virale après l’arrêt définitif de la multithérapie et de l’interféron, cette remontée reste [si c’est bien de cela qu’il s’agit] modeste. Cette stratégie permettrait donc de prévenir le rebond viral. Attention : l’interféron peut avoir des effets secondaires graves, amenant à l’arrêt des cures, pour un quart des malades, amenant à l’arrêt des cures.

A la suite de ces bons résultats, l’essai Interprim de l’ANRS se propose d’évaluer l’intérêt des cures de peg-interféron pendant des interruptions séquentielles versus du traitement continu avant la suspension de la multithérapie.

Au cours de l’infection chronique, la stratégie d’interruption de traitement séquentielle pour stimuler l’immunité spécifique du VIH est nettement plus décevante que pendant la primo-infection.

En même temps que son étude, alternant 7 jours avec et 7 jours sans traitement, que nous avons évoqué plus haut, A. Fauci en avait lancé une autre, faisant alterner deux mois de thérapie antirétrovirale avec un mois d’arrêt. Si l’on n’a pas constaté de chute significative du nombre de CD4, on n’a pas observé non plus d’amélioration notable du niveau de la charge virale au fur et à mesure des arrêts.

L’équipe de B. Hirschel à Genève a réalisé un essai (Swiss, Spanish Interruptions of Treatment Trial) incluant 133 patients. Le schéma proposé consistait en 4 cycles d’interruptions de 2 semaines suivies de 8 semaines de reprise du traitement, avant un arrêt complet de 40 semaines. Le contrôle de la réplication virale n’a été observé que chez 17% des patients.

Deux années de suite pendant la CROI, la grande conférence nord-américaine sur le sida, A. Fauci en 2000, puis B. Hirschel en 2002, ont exposé leurs doutes au regard des résultats de leurs études, c’est-à-dire quant aux chances de succès de la stratégie d’interruption de traitement séquentielle pour améliorer le contrôle de la charge virale, pendant les arrêts de traitement du patient en phase chronique de la maladie.

– 2 Permettre une repopulation par le virus majoritairement sauvage chez des patients en échec virologique :
Chez des personnes en échappement virologique, l’arrêt du traitement antirétroviral peut permettre de retrouver en partie du virus sauvage sensible aux traitements. Quelques études réalisées, certes avec (à chaque fois ?) un petit nombre de malades (entre 25 et 45), ont en effet permis de mesurer qu’après une période allant de 12 à 46 semaines d’interruption, entre 44% et 94% de la population virale résistant avait évolué vers du virus sauvage.

Les résultats de l’essai Gihaart (ANRS 97) montrent qu’une interruption de traitement (8 semaines) précédent le début d’une multithérapie de sauvetage (7 à 9 molécules) pour des patients en échec thérapeutique lourd (charge virale supérieure à 50 000 copies/ml, taux de CD4 inférieur à 200/mm, et antériorité de traitements lourds avec plusieurs lignes thérapeutiques) pouvaient se traduire par un bien meilleur bénéfice du traitement. La supériorité d’efficacité de la gigathérapie après l’interruption de traitement s’est avérée tellement nette que pour des raisons éthiques, l’essai a été interrompu au bout de vingt semaines.

Il semble que cette capacité de réversion de virus mutant vers du virus sauvage pendant une interruption de traitement puisse être utilisée dans des cas d’échappement thérapeutique moins sévères que ceux présentés dans Gighaart.

Actuellement l’ANRS examine un protocole d’essai, présenté conjointement par deux équipes (P.M. Girard, Paris, H. St-Antoine, et P. Massip, Toulouse, H. Purpan), qui vise à évaluer l’intérêt d’un traitement de relais avec ou sans interruption chez des patients en échec virologique peu évolué. A suivre.

– 3 Epargne thérapeutique : limiter la toxicité liée au traitement :
En l’absence d’espoir d’éradication du virus avec les molécule dont nous disposons aujourd’hui d’une part, et en raison de leur toxicité avérée de l’autre, il semble raisonnable, voire vital, pour la qualité de vie des malades, d’envisager des interruptions de traitement pour certains d’entre eux. Du moins pour les malades qui, ayant obtenu sous thérapie antirétrovirale une bonne restauration immunitaire (CD4 supérieurs à 500/mm3) et une réplication virale sous contrôle (charge virale indétectable), souffrent aujourd’hui de lourds effets secondaires comme les lipodystrophies, certains troubles du métabolisme glucidique et lipidique, et des atteintes hépatiques et cardiovasculaires.

Dans ce domaine, il est envisagé plusieurs stratégies différentes d’arrêt de traitements, les traitements intermittents d’une part, les interruptions de traitement programmées avec ou sans stimulation immunitaire avant l’arrêt d’autre part. Les résultats de l’étude " 7 jours avec 7 jours sans thérapie " d’A. Fauci présentés plus haut nous montraient que le traitement intermittent était une stratégie intéressante pour diminuer la quantité de molécules ingurgitée par les malades (épargne thérapeutique). Toutefois on peut légitimement se demander si l’alternance d’une semaine avec traitement et d’une semaine sans n’est pas trop rapide pour réellement améliorer la qualité de vie des malades. En outre, cette étude n’avait inclus qu’un très petit nombre de personnes, par conséquent ses résultats restent à être confirmés par de plus grandes études. La plupart des études sur des interruptions intermittentes, dont celles que nous avons présentées plus haut, ont pour objet principal la stimulation de l’immunité spécifique du VIH.

L’essai Window (ANRS 106), toujours en cours d’inclusion (elles ont démarré en novembre 2001), propose de comparer deux bras, traitement continu versus traitement intermittent (8 semaines de traitement suivies de 8 semaines d’arrêt). Le but de l’essai est de valider ou non ce traitement intermittent qui permet 50% d’épargne thérapeutique, chez les patients sous antirétroviraux en succès virologique et immunitaire. En outre un des objectifs secondaires de l’essai est de comparer dans les deux bras l’incidence des effets indésirables, l’évolution des troubles métaboliques et morphologiques (lipodystrophies) et la qualité de vie.

Deux essais actuellement en cours proposent des arrêts de traitement précédées d’une période pendant laquelle différentes stratégies sont mises en œuvre pour tenter de stimuler l’immunité. La reprise du traitement est décidée en fonction de critères préétablis, c’est-à-dire la remontée de la charge virale au-delà d’un certain seuil, et la baisse du nombre de CD4.

Ils visent à évaluer dans quelle mesure ces stimulations immunitaires permettent de repousser le plus tard possible la reprise du traitement. Précisons que ces essais s’adressent à des patients bien contrôlés virologiquement, et avec une bonne restauration immunitaire (plus de 500 CD4 par mm3).

L’essai Intervac (ANRS 105) (inclusion depuis novembre 2001) propose de comparer deux stratégies d’arrêt de traitement précédés de trois " cycles " intermittents (1 mois d’arrêt suivi de 3 mois de traitement), visant à stimuler l’immunité spécifique du VIH. Dans le premier bras les cycles intermittents s’accompagnent de cures de peg-interféron, et dans l’autre non. Le critère principal d’évaluation est le nombre de personne qui, après six mois d’arrêt de tout traitement, n’auront pas atteint le critère de reprise de traitement.

Par ailleurs Tilt 2 ( Coordinateur C. Katlama, Medical Research British Council) propose de comparer à un groupe témoin qui poursuit le traitement antirétroviral deux groupes d’arrêt. Dans l’un des deux groupes qui la suspension du traitement est précédée par deux cures d’interleukine 2 (un immunostimulant). Les critères d’évaluation de cet essai sont non seulement la baisse du taux de CD4 mais également les variations dans la manifestation des effets secondaires (cholestérol, lipodystrophies) et la qualité de vie.

Enfin, le dernier cas de figure que nous aborderons dans cet article concerne les interruptions de traitement sans stimulation d’aucune sorte de l’immunité chez des patients plus ou moins bien contrôlés virologiquement, mais avec une bonne restauration immunitaire.

Un essai présenté par l’équipe de Parish MA à la 14ème conférence internationale sur le sida (Barcelone 2002) se proposait d’évaluer après l’arrêt des antirétroviraux chez 75 patients, les délais de reprise des traitements. La décision de reprise de traitement était prise par chaque médecin suivant les malades en arrêt sans que des critères immunologiques et virologiques aient été préalablement définis. Notons que les 75 patients avaient débuté leur traitement avec un nombre de CD4 élevé (médiane des CD4 : 426/mm3) et une charge virale basse (médiane de la charge virale : 27000 copies /ml).

Au moment de l’arrêt du traitement la médiane des CD4 des malades était de 677/mm3 et celle de leur charge virale de 263 copies / ml. Dans un délai moyen de 30 semaines, 31% des patients ont repris leur traitement ; en revanche 52% d’entre eux étaient toujours en arrêt après 69 semaines de suivi. Une analyse plus poussée permet de dire que les facteurs permettant de prédire la reprise plus ou moins rapide du traitement sont les taux de CD4 avant le traitement et juste avant l’arrêt.

Une étude en cours d’approbation à l’ANRS se propose d’évaluer la proportion de patients dont le traitement antirétroviral a été institué alors que leur taux de CD4 était supérieur ou égal à 350/mm3 et avec une charge virale inférieure à 50 000 copies / ml, qui peuvent interrompre leur traitement pendant un minimum d’un an. En outre l’objectif secondaire de cette étude est la recherche de facteurs permettant de prédire le délai de reprise de traitement.

conclusion

Après une tentative de rappeler les quelques grandes étapes des thérapies anti-VIH et une longue énumération d’essais dont bon nombre sont encore en cours, avons-nous quelque certitude quant aux interruptions de traitement ?
Des certitudes non. Les études achevées ne sont pas d’assez grande envergure pour que l’on puisse généraliser leurs conclusions, par ailleurs parfois encourageantes. En ce qui concerne les larges études françaises dont nous avons parlé et celles actuellement en cours dans le reste du monde, nous ne connaîtrons pas leurs résultats avant deux ou trois ans.

Néanmoins, il est possible de livrer quelques éléments qui font, sinon consensus, du moins pas trop débat.

Jusqu’à présent, il apparaît que des interruptions de traitement menées dans de bonnes conditions de surveillance médicale peuvent être réalisées, sans risque de voire apparaître des virus résistants aux médicaments. Par ailleurs, si le virus était bien contrôlé par la thérapie antirétrovirale que l’on prenait avant l’interruption, il semble possible de réitérer la même combinaison de molécules à la reprise : elle aura, semble t-il, le même effet sur le virus.

L’hypothèse du contrôle virologique par stimulation du système immunitaire à l’occasion de cycles de traitement intermittents n’est pas vérifiée.

Une interruption de traitement avant une thérapie de sauvetage pour des malades en échappement thérapeutique paraît améliorer considérablement les chances de succès.

Il semble que certains facteurs, notamment le nombre de CD4 présents lors du démarrage de la première thérapie antirétrovirale, pourraient être prédictif de la durée potentielle de l’interruption. Les études en cours devraient développer la connaissance de facteurs prédictifs qui permettraient de sélectionner une population de malades pour lesquels l’interruption de traitement serait une stratégie thérapeutique particulièrement viable.

Il apparaît envisageable de proposer une interruption à des malades réunissant deux caractéristiques : un virus bien contrôlé et un nombre de cd4 élevé. Ceci serait particulièrement approprié pour ceux qui souffrent de lourds effets secondaires liés à la thérapie antirétrovirale (lipodystrophie, trouble du métabolisme etc.).

Invariablement, tous les articles publiés dans les revues des associations de malades et toutes les réunions publiques d’information portant sur les interruptions de traitement se concluent par la même mise en garde : il n’est pas indiqué d’interrompre son traitement en dehors d’un essai thérapeutique. De même, le petit chapitre consacré aux interruptions de traitement dans la dernière édition du rapport intitulé La prise en charge des personnes infectées par le VIH (sous la direction du Pr. Delfraissy, juillet 2002) commence par cette même mise en garde.

Cependant, si l’on souhaite malgré tout interrompre son traitement, il est fortement recommandé d’en parler avec son médecin. On peut d’ailleurs noter qu’après cette mise en garde, le rapport Delfraissy se poursuit en invitant les médecins à être à l’écoute de leurs malades qui souhaitent interrompre leur traitement, et détaille la meilleure manière de prendre en charge ces interruptions, ce qui constitue une indéniable et encourageante évolution dans l’attitude du corps médical.